脊髓損傷 (SCI)是一種由脊髓原發(fā)性損傷（最常由機(jī)動(dòng)車事故引起）引起的頑固性和衰弱性疾病。由于結(jié)構(gòu)損傷，炎癥會(huì)影響受損部位以清除細(xì)胞碎片并啟動(dòng)組織重塑。然而，不受控制的炎癥會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性損傷，例如出血、脫髓鞘、軸突和神經(jīng)元神經(jīng)病變，這些是脊髓損傷加劇病情的根本原因。

目前傳統(tǒng)治療脊髓損傷的方法有，例如開具抗炎藥、脊柱減壓療法以減輕脊髓周圍壓力和支持治療，但這些療法并不能提供長(zhǎng)期的治療益處。因此，通過(guò)干細(xì)胞移植，有可能逆轉(zhuǎn)脊髓損傷，其中，再生性干細(xì)胞移植旨在再生受損的脊髓細(xì)胞以恢復(fù)神經(jīng)回路并逆轉(zhuǎn)麻痹，而神經(jīng)保護(hù)性干細(xì)胞移植旨在通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)限制繼發(fā)性損傷。與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，人類胎兒神經(jīng)組織移植物在1970年代后期被用于研究脊髓再生。

干細(xì)胞療法治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

目前，由于圍繞胎兒組織的倫理問(wèn)題，首選其他來(lái)源的干細(xì)胞，例如神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。正在開展幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以確定干細(xì)胞移植（主要使用間充質(zhì)干細(xì)胞）在治療脊髓損傷中的治療效果，如下表。

2020年，研究人員報(bào)告說(shuō)，與對(duì)照小鼠相比，在移植與神經(jīng)干細(xì)胞共培養(yǎng)的三維膠原蛋白/絲素蛋白支架 (3D-CF) 后，患有T10脊髓損傷的小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)顯著提高。此外，通過(guò)免疫熒光顯微鏡觀察，該試驗(yàn)組的軸突數(shù)量增加，膠質(zhì)瘢痕減少，驗(yàn)證了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的積極作用。

在另一項(xiàng)研究中，來(lái)自iPSC的脊髓型NPC被注射到受傷的小鼠脊髓中。該研究表明，在NPC植入后，特別是在患有輕度至中度病變的小鼠中觀察到顯著的功能改善，這表明NPC具有與小鼠神經(jīng)回路互連的能力。

使用外泌體牙髓干細(xì)胞 (DPSCs)，Liu和團(tuán)隊(duì)展示了外泌體在調(diào)節(jié)脊髓損傷小鼠炎癥信號(hào)中的治療作用。輸注后結(jié)果表明，DPSCs通過(guò)抑制ROS-MAPK-FκBP65信號(hào)通路降低活性氧 (ROS) 水平并隨后減少受損組織中的M1巨噬細(xì)胞極化。

因此，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確定破壞該途徑是否會(huì)減輕因SCI引起的神經(jīng)功能缺損和殘疾。由于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的NPC治療脊髓損傷的安全性和有效性先前已在臨床前研究中得到驗(yàn)證，Sugai及其同事已經(jīng)開始為世界上第一個(gè)涉及iPSC衍生的NPC治療亞急性完全性脊髓損傷的臨床試驗(yàn) (UMIN000035074)。

為了研究MSC在T10SCI后減少細(xì)胞凋亡、炎癥和促進(jìn)血管生成方面的旁分泌作用，將間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體移植到受傷的小鼠體內(nèi)。成像結(jié)果顯示，外泌體已成功整合到受損脊髓部位的神經(jīng)元中，小鼠在接受SCT后運(yùn)動(dòng)功能得到改善，病灶縮小。研究還發(fā)現(xiàn)，microRNA-21-5p在外泌體中高表達(dá)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和運(yùn)動(dòng)功能中發(fā)揮重要作用。

在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，三名胸部SCI患者通過(guò)腰椎穿刺給予自體黏膜嗅鞘細(xì)胞 (OECs) 和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，以評(píng)估干細(xì)胞移植的安全性和有效性。治療后結(jié)果顯示，其中一名患者的功能能力略有改善，而另外兩名患者沒有改善。雖然沒有患者恢復(fù)他們的運(yùn)動(dòng)技能，但移植的細(xì)胞沒有引起不良反應(yīng)，從而確立了 OECs和MSCs的安全性。

目前，唯一獲批的間充質(zhì)干細(xì)胞的脊髓損傷療法是Stemirac^?，它是由自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞制成的。在2018年底獲得日本政府的批準(zhǔn)，Stemirac^?在II期臨床試驗(yàn)中被證明可以提高13名脊髓損傷患者的功能能力并引起不良反應(yīng)。

具體結(jié)果

方法：在這項(xiàng)靜脈輸注自體血清培養(yǎng)的自體間充質(zhì)干細(xì)胞的2期研究中，在13名SCI患者中進(jìn)行了單次輸注 MSCs 在良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 下的生產(chǎn)。除了評(píng)估可行性和安全性外，還使用美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)損傷量表 (ASIA)、脊髓神經(jīng)和功能分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) (ISCSCI-92) 評(píng)估神經(jīng)功能。使用脊髓獨(dú)立測(cè)量（SCIM-III）評(píng)估日常生活能力。該研究方案基于日本藥品和醫(yī)療器械機(jī)構(gòu)提供的建議。該試驗(yàn)在日本醫(yī)學(xué)會(huì)注冊(cè)（JMA-IIA00154）。

結(jié)果：沒有嚴(yán)重的不良事件與MSC注射有關(guān)。在MSC輸注后6個(gè)月，13名患者中有12名基于ASIA分級(jí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)改善。在MSC輸注之前分類為?ASIAA的6名患者中有5名改善至ASIAB (3/6) 或ASIAC (2/6)，兩名 ASIAB患者改善至ASIAC (1/2) 或ASIAD (1/2) )，5名ASIAC患者改善并達(dá)到ASIAD (5/5) 的功能狀態(tài)。

值得注意的是，在所有五名患者的MSC輸注后一天，觀察到從ASIAC到ASIAD的改善。與所有患者在間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前的評(píng)分相比，對(duì)ISCSCI-92、SCIM-III的評(píng)估也顯示了在間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后6個(gè)月的功能改善。

結(jié)論：雖然我們強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)研究是非盲的，并且不排除安慰劑效應(yīng)或內(nèi)源性恢復(fù)或觀察者偏倚的貢獻(xiàn)，但我們的觀察提供了支持將間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷患者的可行性、安全性和功能改善的證據(jù)。

干細(xì)胞為治療脊髓損傷帶來(lái)希望

多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)，干細(xì)胞療法可促進(jìn)脊髓損傷患者的神經(jīng)再生。

干細(xì)胞表達(dá)和分泌多種生物因子，參與抗炎，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和血管生成作用，可通過(guò)提供修復(fù)損傷的細(xì)胞因子，促進(jìn)脊髓受損組織修復(fù)，或防止損傷進(jìn)一步加重；促進(jìn)脊髓損傷空洞區(qū)形成橋接，引導(dǎo)神經(jīng)再生、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等。同時(shí)，干細(xì)胞還能分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)血管再生，抑制炎性反應(yīng)。

希望隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，在不久的將來(lái)，脊髓損傷患者的治療不再僅依賴于支持性護(hù)理，而是能有更多科學(xué)性的治療手段，為處于絕望邊緣的患者帶來(lái)新生！

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