近年來干細(xì)胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中不斷被科研工作者拿來探討，2022年8月15日《Wiley Online Library》威例在線圖書館發(fā)布了一篇《干細(xì)胞療法回顧：阿爾茨海默病和帕金森病癡呆的新興治療方法》文獻(xiàn)綜述。

這篇文章表明干細(xì)胞療法如果運(yùn)用得當(dāng)當(dāng)，它有可能成為癡呆癥、帕金森患者的可行治療選擇。

干細(xì)胞療法：阿爾茨海默病和帕金森病的新興治療方法

目標(biāo)：本文旨在研究干細(xì)胞療法的利弊，尤其是對(duì)癡呆癥患者。

方法：搜索了 PubMed、Google Scholar 和國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館的文獻(xiàn)資料。所有關(guān)于阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病、干細(xì)胞療法及其對(duì)癡呆治療的影響的論文都被考慮在內(nèi)。

結(jié)果：干細(xì)胞治療通過積極改變癡呆癥的退行性改變，在動(dòng)物研究中顯示出有希望的結(jié)果。然而，它并非沒有缺點(diǎn)，例如使用胚胎干細(xì)胞時(shí)的倫理問題以及如果細(xì)胞經(jīng)歷不受控制的分化則有患癌癥的危險(xiǎn)。

結(jié)論：盡管干細(xì)胞療法有其風(fēng)險(xiǎn)，但如果開發(fā)得當(dāng)，它有可能成為癡呆癥患者的可行治療選擇。因此，需要更多的研究和臨床試驗(yàn)來確定其在這種情況下的功效。

簡(jiǎn)介

癡呆癥可能以迷失方向、行為改變和認(rèn)知障礙為特征，目前據(jù)說已影響全球約5000萬人，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.32億。癡呆癥對(duì)患者的社會(huì)和職業(yè)生活產(chǎn)生不利影響。阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是出現(xiàn)癡呆的兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的例子。據(jù)估計(jì)，有580萬美國(guó)人患有阿爾茨海默病，這是癡呆癥的最常見原因，而據(jù)報(bào)道，60歲以上的成年人中有1%患有帕金森病。

目前可用于癡呆癥的藥物治療，如阿爾茨海默病和帕金森病，主要是對(duì)癥治療，副作用最小，并且取得了顯著進(jìn)展。然而，在設(shè)計(jì)治療以避免神經(jīng)元損失方面進(jìn)展有限，這是這些疾病中已知的退行性改變。

過去的幾項(xiàng)研究已經(jīng)報(bào)道了干細(xì)胞的再生能力及其在治療中的功效和安全性，使其成為靶向AD和PD神經(jīng)變性的潛在選擇。

本文將討論基于干細(xì)胞的療法及其對(duì)預(yù)防或修復(fù)AD和PD中發(fā)生的病理變化的作用，以及其在這些疾病中作為治療方式的潛在作用。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制

AD發(fā)病機(jī)制涉及的過程包括增殖、凋亡、血管生成、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等。提出干細(xì)胞移植可以改變這些過程，從而修復(fù)神經(jīng)功能障礙并帶來神經(jīng)行為功能的改善。

1、Aβ斑塊的去除

對(duì)阿爾茨海默病動(dòng)物模型的研究表明，Aβ-肽可能通過氧化應(yīng)激引發(fā)神經(jīng)元凋亡。此外，一些研究表明，移植的干細(xì)胞可能會(huì)刺激具有Aβ降解特性的酶，如腦啡肽酶降解酶、胰島素降解酶和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶。因此，干細(xì)胞有助于減少海馬Aβ斑塊。

2、免疫調(diào)節(jié)作用

BMMSCs能夠加速小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，小膠質(zhì)細(xì)胞參與清除 AD 患者大腦中的Aβ沉積物。這一發(fā)現(xiàn)表明 BMMSCs 也能夠表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。

3、抗炎作用

此外，IL-10信號(hào)傳導(dǎo)雖然具有抗炎作用，但被發(fā)現(xiàn)在AD患者中非常高。人類干細(xì)胞移植 (hMSC) 后發(fā)現(xiàn)IL-10水平降低，這導(dǎo)致了阻斷IL-10可能與AD治療相關(guān)的假設(shè)。同樣，參與慢性炎癥過程和癌癥的TNFα在hMSC移植后也減少了。

4、對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用

AD中的認(rèn)知功能障礙可能與神經(jīng)元凋亡相關(guān)。根據(jù)一些發(fā)現(xiàn)，BMMSCs降低caspase-3表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞存活信號(hào)，并產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF） 、神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF) 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 (FGF-2) ，這可能有助于BMMSCs減少Aβ肽沉積。

5、神經(jīng)發(fā)生

靜脈注射的 BMMSCs 能夠遷移并到達(dá)損傷部位的大腦，在那里它們分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞并部分表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 。ChAT的表達(dá)很重要，因?yàn)樗赡苁荁MMSCs移植后神經(jīng)發(fā)生的潛在機(jī)制。

此外，MSC表面生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)受體的表達(dá)可導(dǎo)致NGF、FGF-2、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1) 和 BDNF 等因子的產(chǎn)生和上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)功能的再生和恢復(fù)。

6、血管生成

Aβ的存在通過與其結(jié)合并形成最終導(dǎo)致血管生成喪失的聚集體來減少大腦中可溶性VEGF的量。hMSCs增加了腦缺血區(qū)域 VEGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 (VEGFR2) 的表達(dá)，并通過分化成增加外周血管層的形成壁細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3 (NT-3)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF)、VEGF、FGF-2和BDNF被認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的臨床案例

在我國(guó)，干細(xì)胞治療老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病也備受關(guān)注。2021年8月，北京市衛(wèi)健委印發(fā)的《首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)2022年申請(qǐng)指南》提出，針對(duì)八類疾病鼓勵(lì)開展干細(xì)胞治療的相關(guān)研究，并給予市財(cái)政專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助，其中就包括了神經(jīng)退行性疾病。

根據(jù)發(fā)表的文獻(xiàn)，濟(jì)南長(zhǎng)城醫(yī)院干細(xì)胞治療中心聯(lián)合多個(gè)單位為10例老年癡呆患者進(jìn)行自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療。治療后，經(jīng)干細(xì)胞治療的患者在平均簡(jiǎn)易智能測(cè)試方面表現(xiàn)更為優(yōu)異，記憶力、認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力均得到明顯改善。

不僅如此，干細(xì)胞輸注治療安全可行。一項(xiàng)“立體定向腦內(nèi)注射人間充質(zhì)干細(xì)胞治療AD病人”的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在治療結(jié)束后的24個(gè)月隨訪時(shí)間內(nèi)，患者沒有出現(xiàn)與干細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床案例

1992年，加拿大病理學(xué)家雷諾茲首先在成年小鼠大腦的紋狀體分離出能夠在體外不斷分裂增殖的、具有多向分化潛能的細(xì)胞群。由此，提出了神經(jīng)干細(xì)胞（Neural stem cell）的概念。狹義的神經(jīng)干細(xì)胞，是指成體神經(jīng)干細(xì)胞，指的是分布于胎兒及成人中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的干細(xì)胞。

神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森，可能存在的機(jī)制：

A）一是利用移植細(xì)胞替代受損細(xì)胞，重建神經(jīng)回路；

B）二是利用移植細(xì)胞保護(hù)受損細(xì)胞，長(zhǎng)出軸突，形成突觸；

C）三是利用移植細(xì)胞形成中間神經(jīng)元，重建神經(jīng)回路。神經(jīng)干細(xì)胞治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已頗有成效。

神經(jīng)干細(xì)胞臨床研究應(yīng)用最多的還是帕金森病。全世界已經(jīng)有很多人接受了胎兒來源神經(jīng)干細(xì)胞移植的治療，有的患者在接受移植多年后癥狀仍可持續(xù)性改善。帕金森病是大腦黑質(zhì)區(qū)分泌多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞退化造成的一種疾病。帕金森病，只受到單一多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的影響，動(dòng)物模型研究也比較成熟。因此，帕金森病一直是神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的首選適應(yīng)癥。

2023年1月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Movement Disorders （運(yùn)動(dòng)障礙）發(fā)表一篇研究性文章。研究者從胎兒中腦分離制備出多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞，移植到患者的大腦中。設(shè)計(jì)方案：給15名患者（年齡＜70歲）注射了三種劑量的細(xì)胞量（4×10*6，12×10*6，40×10*6細(xì)胞），隨后進(jìn)行12個(gè)月的隨訪。研究結(jié)果顯示：低劑量組的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)效果為11.6%，中劑量組為26%，高劑量組為40%。此外，沒有副作用，如出血、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成。

單純臨床效果方面講，神經(jīng)干細(xì)胞移植可能成為帕金森病的治療方法。不過，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病應(yīng)用于還有諸多問題：A）倫理問題，材料不易取得。B）移植細(xì)胞量大。C）異基因移植造成免疫排斥。

結(jié)論

癡呆癥已經(jīng)是一個(gè)世界性問題，導(dǎo)致患者的日常功能受到相當(dāng)大的損害。不幸的是，預(yù)計(jì)未來幾年這一數(shù)字將增長(zhǎng)三倍。

隨著可用于控制阿爾茨海默病和帕金森病癥狀的治療，癡呆癥的兩種最重要的病因，研究用于避免或最小化這些疾病在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的病理事件的選擇至關(guān)重要。研究表明，干細(xì)胞療法因其再生和增殖特性而改變了這些變化。

盡管這種療法有其缺點(diǎn)，例如排斥和發(fā)展癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行更多的研究和臨床試驗(yàn)，以發(fā)現(xiàn)一種技術(shù)，可以利用干細(xì)胞療法的理想特征，同時(shí)試圖降低與干細(xì)胞療法相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：https://doi.org/10.1002/brb3.2740

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