概述：干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，通過其免疫調(diào)節(jié)特性成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)治療的創(chuàng)新策略。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；分泌細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號傳遞這3大作用機(jī)制，減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)炎癥，修復(fù)受損組織，展現(xiàn)出治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的顯著潛力。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病，其特征是免疫細(xì)胞異常激活、細(xì)胞因子分泌失調(diào)、自身抗體產(chǎn)生、細(xì)胞組織浸潤和免疫復(fù)合物形成。

抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生后，會滯留在小血管、皮膚和腎臟的基底膜區(qū)以及各種器官系統(tǒng)中，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官并發(fā)癥，比如可累及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肺部及心血管、眼部、皮膚黏膜、肌肉關(guān)節(jié)等，造成頰部紅斑、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡等。不僅影響患者身體健康，還可能影響面部美觀。

傳統(tǒng)方法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的缺點

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，傳統(tǒng)治療方法主要包括使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素。這些藥物雖然能夠有效控制病情，但長期使用會帶來一系列副作用和并發(fā)癥。

1. 免疫抑制：傳統(tǒng)治療通常涉及強(qiáng)效免疫抑制劑，這些藥物會抑制整個免疫系統(tǒng)，增加患者感染的風(fēng)險，尤其是機(jī)會性感染和疫苗接種后的免疫應(yīng)答減弱。?
2. 副作用：長期使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、體重增加、高血壓、糖尿病等代謝綜合征相關(guān)的副作用，以及胃腸道潰瘍和心理健康問題。?
3. 治療抵抗性：部分患者對傳統(tǒng)治療方法反應(yīng)不佳，可能出現(xiàn)疾病的反復(fù)發(fā)作和病情加重，這對于患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后構(gòu)成挑戰(zhàn)。?
4. 累積損傷：長期使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致內(nèi)臟損傷，如腎臟功能減退，以及心血管疾病的風(fēng)險增加。

隨著對SLE病理生理機(jī)制的深入了解，新型治療方法如干細(xì)胞治療和生物制劑治療正在被研究和應(yīng)用。這些治療方法旨在更精確地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少對正常免疫功能的抑制，同時降低副作用和治療抵抗性。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stemcells，MSCs）是具有多譜系分化潛力的非造血干細(xì)胞，可以很容易從多種生物組織中分離和擴(kuò)增，主要來源有骨髓 、脂肪組織 、臍帶和胎盤組織。

MSCs具有免疫調(diào)節(jié)，低免疫原性，修復(fù)受損組織，靶向分化，趨化性及歸巢的功能和特性，這為治療SLE
提供新的選擇。越來越多的實驗和臨床數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植將是一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有前途的治療策略。

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間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡3大作用機(jī)制，你都了解嗎？

1.間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞

1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞的抑制炎癥作用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能通過抑制巨噬細(xì)胞 、自然殺傷細(xì)胞（NK）、樹突 狀 細(xì) 胞（DC）等先天性免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展。

在一項研究中發(fā)現(xiàn)，臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）通過上調(diào)FLT3L的表達(dá)水平促進(jìn)耐受性CD1c+ DC的增殖，進(jìn)而抑制SLE患者的炎癥反應(yīng)^【1】。

NK是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁，MSCs對NK的抑制作用一般通過免疫調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)。

研究表明^【2.3】，骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）通過IDO和PGE2抑制IL-2誘導(dǎo)的NK細(xì)胞增殖，抑制NK 細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子IFN-γ產(chǎn)生。

這些研究說明了間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過調(diào)節(jié)先天性免疫細(xì)胞抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的炎癥反應(yīng)，防止系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)一步發(fā)展。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)控免疫細(xì)胞作用

間充質(zhì)干細(xì)胞還能通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展。

研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過基質(zhì)金屬蛋白酶剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細(xì)胞的活化^【4】。而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過TGF-β1促進(jìn)Bregs表達(dá)IL-10，有效糾正SLE患者Treg/Th17/Th1的失衡，預(yù)防SLE的發(fā)生^【5】。

T細(xì)胞異?；罨h1/Th2亞群失衡與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠以劑量依賴性方式抑制T細(xì)胞活化，抑制狼瘡T細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)變，糾正SLE患者中異常激活的T細(xì)胞亞群。

間充質(zhì)干細(xì)胞的具體功能見圖1。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞

自噬是真核生物依靠溶酶體降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的過程。在SLE患者中，自噬缺陷會導(dǎo)致難以清除的細(xì)胞碎片和過度分泌的炎性細(xì)胞因子。

MSCs能調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的mRNA和蛋白質(zhì)水平，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)細(xì)胞的自噬，如mTOR、p-Akt、p-AMPK、p-ULK1、LC3BⅡ和Beclin1等。

2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞在調(diào)節(jié)自噬細(xì)胞中的作用

1. T細(xì)胞調(diào)控：研究表明，MSCs可抑制T細(xì)胞過度自噬和凋亡，與其維持T細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)的能力相關(guān)，減少SLE中T細(xì)胞過度激活^【6.7】。
2. 內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)：有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs通過抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和自噬，降低神經(jīng)系統(tǒng)病變風(fēng)險^【8】；并調(diào)節(jié)肺部微血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬，減少通透性，保護(hù)肺組織^【9】。
3. 巨噬細(xì)胞自噬抑制：基于相關(guān)文獻(xiàn)推斷，MSCs抑制巨噬細(xì)胞自噬，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)肺部損傷修復(fù)。
4. 骨髓細(xì)胞修復(fù)：MSCs還通過誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞自噬，修復(fù)損傷細(xì)胞，可能與PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)相關(guān)^【9】，展示其多方位的治療潛能。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過精細(xì)調(diào)節(jié)自噬，為SLE及其他免疫介導(dǎo)疾病的治療提供了新視角，展示了其在維持細(xì)胞平衡和組織修復(fù)中的關(guān)鍵角色。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞的吞噬凋亡細(xì)胞的作用

凋亡細(xì)胞（ACs）清除障礙與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。NF-κB信號通路的激活雖傳統(tǒng)上被認(rèn)為促進(jìn)炎癥反應(yīng)，但研究揭示，此通路激活與MSCs抗炎因子釋放及免疫調(diào)控功能密切相關(guān)。

Zhang等人的一項研究成果^【10】揭示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的microRNA-16和microRNA-21外泌體促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化，增強(qiáng)其吞噬凋亡細(xì)胞碎片及招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能力，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了NF-κB信號通路在SLE中的復(fù)雜作用，以及MSCs通過吞噬凋亡細(xì)胞和釋放特定miRNAs調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，為SLE治療提供了新思路。這不僅展示了MSCs在免疫調(diào)節(jié)上的精細(xì)調(diào)控能力，也揭示了未來治療SLE的新靶點和策略。

3. 間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號傳遞

間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過分泌細(xì)胞外囊泡進(jìn)行細(xì)胞之間的信號傳遞和物質(zhì)運輸。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡 （MSCs-EVs）可促進(jìn)炎癥細(xì)胞表型（如M1巨噬細(xì)胞、DC、Th1和Th17細(xì)胞）向免疫抑制細(xì)胞表型（如M2巨噬細(xì)胞、耐受性DC和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，減緩SLE進(jìn)一步發(fā)展^【11】。

MSCs-EVs能通過多種方式抑制T細(xì)胞的功能。如：

• 調(diào)節(jié)糖酵解和細(xì)胞因子信號通路，抑制T細(xì)胞增殖。
• 包裹miR-23a-3p和TGF-β受體2，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。
• 通過p27kip1/Cdk2信號通路使T細(xì)胞周期停滯，抑制T細(xì)胞增殖，增加IL-10和TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)活化T細(xì)胞凋亡和Treg細(xì)胞生成。

MSCs-Exo是最常見的MSCs-EVs類型，能影響MSCs 和免疫細(xì)胞之間的信號傳遞。MSCs-Exo的表面標(biāo)記物有CD8，CD9，CD44，CD73和CD90，參與細(xì)胞遷移、免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化、抗原提呈等過程。

MSCs-Exo的作用：

• 研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體miR-146a-5p能夠下調(diào)IRAK1表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞比例，減少促炎細(xì)胞因子^【12】。
• MSCs-Exo通過TGF-β/Smad信號通路抑制NK細(xì)胞增殖和激活，降低IFN-γ和TNF-α釋放，減輕炎癥^【12】。
• 通過tsRNA-21109抑制巨噬細(xì)胞M1極化，改善腎炎和其他關(guān)鍵器官損傷，緩解SLE病情^【14】。
• 促進(jìn)血管重建，緩解神經(jīng)炎癥。

綜上，MSCs-EVs通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，展現(xiàn)出在SLE治療中的巨大潛力。通過細(xì)致調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和極化狀態(tài)，MSCs-EVs提供了一種精準(zhǔn)干預(yù)SLE炎癥和組織損傷的新路徑。

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；分泌細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號傳遞的作用機(jī)制參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療。

這些綜合機(jī)制協(xié)同作用，使間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者療效大大提高，改善了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。未來，干細(xì)胞治療可能會繼續(xù)發(fā)展，包括改進(jìn)干細(xì)胞的制備工藝、優(yōu)化治療方案以及探索干細(xì)胞治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用。隨著研究的深入，干細(xì)胞治療有望為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供更多的治療選擇。

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