概述：本文回顧了慢阻肺的病理生理特征和間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的5大治療機(jī)制，基于它們抗炎、免疫調(diào)節(jié)特性、抑制蛋白酶釋放、分化成肺細(xì)胞潛力以及旁分泌的的能力，為慢性阻塞性肺病的治療開辟了全新的路徑。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球最常見的慢性呼吸道疾病，也是發(fā)病和死亡的主要原因。鑒于導(dǎo)致COPD發(fā)展的首要風(fēng)險因素是吸煙，COPD的初始治療是戒煙。但即使戒煙后，炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激仍會持續(xù)存在并繼續(xù)導(dǎo)致COPD。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的5大作用機(jī)制，你都了解嗎？

傳統(tǒng)方法治療慢性阻塞性肺病的缺點(diǎn)

傳統(tǒng)治療慢性腎病的方法，如藥物調(diào)控、透析及腎移植，雖能控制癥狀與延緩疾病進(jìn)展，卻固有缺陷。藥物僅治標(biāo)難治本；透析成本高昂且易引發(fā)并發(fā)癥，并非完美生理功能替代；腎移植面臨供體稀缺與排異風(fēng)險。

這些療法均不能阻止其進(jìn)展或修復(fù)受損肺組織及功能，無法降低該疾病的死亡率。對于慢阻肺尚無有效治療手段，傳統(tǒng)療法只能控制癥狀，無法逆轉(zhuǎn)肺部損傷，因此迫切需要新手段來應(yīng)對這一疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療的最新進(jìn)展使這種方法成為臨床治療多種肺部疾病的有力候選方法。這些多能非造血祖細(xì)胞可以從多種組織中輕松獲取并高效擴(kuò)增，并且具有強(qiáng)大的免疫抑制特性，可用于成功的自體和異體移植。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

干細(xì)胞可以根據(jù)其來源進(jìn)行分類，包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細(xì)胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞，最初于20世紀(jì)60年代末從骨髓基質(zhì)細(xì)胞中分離得到，是一種多能的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，可以從骨髓、脂肪、臍帶和其他組織中分離出來這與它們在各處的分布相一致。

MSC具有自我更新、多向分化的特點(diǎn)，能夠分化成不同譜系的細(xì)胞，使病變器官再生,在不同的器官和組織中具有廣泛的潛在治療應(yīng)用前景。

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抽煙導(dǎo)致的慢阻肺過程

研究表明，香煙煙霧可直接激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致氧化劑和蛋白酶的釋放，進(jìn)而介導(dǎo)肺泡壁破壞并導(dǎo)致肺氣腫的形成。并且香煙煙霧還被證明能激活上皮細(xì)胞分泌各種蛋白酶和炎癥介質(zhì)，從而支持導(dǎo)致肺氣腫的炎癥過程。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的5大作用機(jī)制

1.間充質(zhì)干細(xì)胞的抑制炎癥作用

間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防肺氣腫的機(jī)制之一是通過調(diào)節(jié)可溶性抗炎分子的釋放和激活細(xì)胞抗炎途徑來抑制炎癥反應(yīng)。

干細(xì)胞可以分泌抗炎細(xì)胞因子和因子，例如白細(xì)胞介素10 (IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和前列腺素 E2 (PGE2)。這些分子可抵消促炎信號通路，抑制免疫細(xì)胞募集和激活，并抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。通過減少炎癥，有助于最大限度地減少組織損傷并創(chuàng)造有利于愈合和修復(fù)的環(huán)境^【1】。

在一項^【2】慢阻肺患者的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制循環(huán)C反應(yīng)蛋白的水平。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制蛋白酶釋放

研究表明，在因吸煙誘發(fā)肺氣腫的大鼠中，肺部間充質(zhì)干細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)肺中基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)-9 和 MMP-12的誘導(dǎo)，無論是mRNA水平還是蛋白質(zhì)水平。

盡管這種影響的機(jī)制基礎(chǔ)尚未完全了解，但部分原因是間充質(zhì)干細(xì)胞抑制了正反饋回路，包括由香煙煙霧激活的炎癥和結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放蛋白酶，以及這些蛋白酶募集額外的炎癥細(xì)胞。^【3】

3.間充質(zhì)干細(xì)胞分化為受損肺組織的細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為肺特異性細(xì)胞并替換受損或死亡的細(xì)胞，提高內(nèi)源性組織駐留干細(xì)胞的活性和再生潛力，促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)再生，改善氣道的結(jié)構(gòu)完整性，減少氣流受限并恢復(fù)肺功能。

一些研究表明，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞在遷移到其他器官（如肝臟）之前會首先偏好肺部^【4】。另外多項研究表明， 間充質(zhì)干細(xì)胞可以植入成熟分化的氣道和肺泡上皮細(xì)胞中，分化為肺泡上皮細(xì)胞，從而改善由彈性蛋白酶誘發(fā)的慢阻肺。

最近，細(xì)胞替換或植入的概念又重新興起。使用替代細(xì)胞來源植入基底樣氣道上皮祖細(xì)胞、iPSC衍生的肺上皮細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞衍生的AT2細(xì)胞可為受損肺組織再生提供潛在的治療效果。

4.間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用

近年來，人們對間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用越來越感興趣，間充質(zhì)干細(xì)胞的分泌蛋白組已成為各種肺部疾病細(xì)胞療法的潛在替代品。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌信號發(fā)揮作用，旁分泌信號涉及生物活性因子和信號分子的分泌。這些包括細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子和細(xì)胞外囊泡，它們作用于肺組織中的鄰近細(xì)胞。旁分泌信號通過影響各種細(xì)胞類型（如免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）來促進(jìn)組織修復(fù)和再生。

Schweitzer等人證明脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對香煙煙霧引起的肺部和慢阻肺（如肺氣道擴(kuò)張、體重減輕和骨髓抑制）有治療作用，并提出這些作用是由脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的旁分泌因子造成的。^【6】

另研究表明，干細(xì)胞釋放的信號刺激內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)^【5】。

5.間充質(zhì)干細(xì)胞的抗纖維化作用

間充質(zhì)干細(xì)胞還具有抗纖維化作用，這在慢阻肺管理中至關(guān)重要，因?yàn)槔w維化是該疾病的特征。

干細(xì)胞可以分泌抗炎細(xì)胞因子和因子，例如白細(xì)胞介素10 (IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和前列腺素E2 (PGE2)。這些分子可抵消促炎信號通路，抑制免疫細(xì)胞募集和激活，并抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

研究表明通過減少炎癥，間充質(zhì)干細(xì)胞有助于最大限度地減少組織損傷并創(chuàng)造有利于愈合和修復(fù)的環(huán)境 ^【7】。

另一項研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的活化，從而減少過多的膠原沉積并防止肺部纖維化重塑的進(jìn)展^【8】。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞因其免疫調(diào)節(jié)特性而特別受關(guān)注。它們與免疫細(xì)胞相互作用并調(diào)節(jié)其活性，促進(jìn)抗炎環(huán)境。它們可以分泌各種因子，包括抗炎細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞外囊泡，抑制促炎反應(yīng)并促進(jìn)組織修復(fù)過程為慢阻肺患者治愈帶來新的希望。

這些綜合機(jī)制協(xié)同作用，不僅促進(jìn)了肺部的再生與修復(fù)，也為慢性阻塞性肺病的治療開辟了全新的路徑，預(yù)示著未來在此領(lǐng)域的廣闊前景和希望。

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【1】Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Fan XL, Zhang Z, Ma CY, Fu QL. Biosci Rep. 2019;39:0. 

【2】Guan XJ, Song L, Han FF, et al. Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors. J Cell Biochem 2013; 114: 323–335.

【3】Churg A, Wang RD, Tai H, et al. Macrophage metalloelastase mediates acute cigarette smoke-induced inflammation via tumor necrosis factor-alpha release. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1083–1089.

【4】Gao J, et al. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. Cells Tissues Organs. 2001;169(1):12–20.

【5】The secretion profile of mesenchymal stem cells and potential applications in treating human diseases. Han Y, Yang J, Fang J, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:92. 

【6】Schweitzer K, et al. Adipose stem cell treatment in mice attenuates lung and systemic injury induced by cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(2):215–25.

【7】Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Fan XL, Zhang Z, Ma CY, Fu QL. Biosci Rep. 2019;39:0.

【8】Lung fibrosis and fibrosis in the lungs: is it all about myofibroblasts? Ortiz-Zapater E, Signes-Costa J, Montero P, Roger I. Biomedicines. 2022;10:1423.

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