嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）是一種混合基因細胞療法，可“重新編程”患者的免疫系統(tǒng)以對抗疾病。它是如何工作的，目前用于治療什么？

關于CAR-T細胞療法我們目前知道什么？

CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法，也稱為CAR-T細胞療法，是一種個性化的癌癥治療方法。

從患者體內收集患者自身的免疫細胞（白細胞）。在實驗室中，科學家們從患者的血液中分離出T細胞，這些免疫細胞負責識別和破壞體內的異常細胞。然后，這些T細胞在實驗室中被“重新編程”，以識別存在于患者癌細胞上的細胞標記或抗原。在這個重新編程過程之后，它們被稱為CAR-T細胞。

這些CAR-T細胞在實驗室中大量生長，然后通過輸注引入患者體內。在進行輸注之前，患者會接受減少自身T細胞數量的治療，以增加身體對CAR-T細胞的攝取。

由于這是一個復雜的過程，只有在更多的常規(guī)治療被證明不成功后，才會考慮CAR-T療法。CAR-T療法目前已獲得EMA批準，用于治療兒童和年輕人的B細胞急性淋巴細胞白血病，以及成人的彌漫性大B細胞淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

目前正在研究CAR-T細胞療法的什么？

研究人員目前正在研究CAR-T是否有朝一日可以用于治療不同形式的癌癥，包括實體瘤。這需要知道如何重新編程T細胞以識別不同類型的癌細胞，或者識別不止一種抗原。研究人員還在研究CAR-T治療自身免疫性疾病和HIV等傳染病的潛力。

正在研究改變CAR-T細胞對其靶抗原的反應方式。這可能有助于減輕治療的不利影響，并降低患者的相關風險。

研究人員正致力于開發(fā)使用供體細胞（同種異體細胞）而非患者自身細胞（自體細胞）的CAR-T療法。血癌患者的血細胞計數可能較低，可能無法為CAR-T收集足夠的白細胞。如果CAR-T可以使用捐贈的細胞進行，這將使治療適用于更廣泛的患者。

目前CAR-T細胞療法的挑戰(zhàn)是什么？

CAR-T目前僅適用于一小部分患者和情況

CAR-T是一種高度個性化的治療。被診斷患有某種可以使用CAR-T治療的癌癥的患者可能會失望地得知他們不符合條件。醫(yī)療團隊必須考慮每位患者的獨特情況。這包括患者在做出決定時的整體健康狀況，以及他們過去接受的一系列治療。醫(yī)療團隊還必須考慮這種治療可能如何影響患者接受仍在考慮中的未來治療的資格。

血癌患者的血細胞計數可能較低。這可能會在收集足夠的白細胞以在實驗室中生長時出現問題。也可能發(fā)生從這些患者身上收集的細胞在實驗室中生長不好的情況。在這些情況下，可能需要患者進行第二次細胞收集程序，從而延遲該過程。

即使在被認為足夠健康可以接受CAR-T療法的患者中，他們的癌癥也存在進展的風險，同時需要“橋接療法”，這可能反過來影響他們對治療的適用性。

開發(fā)用于實體組織的CAR-T細胞療法

癌細胞可以通過輸注CAR-T細胞來靶向，然后 CAR-T 細胞將在整個血管系統(tǒng)中循環(huán)。實體瘤需要更有針對性的遞送方法，以使癌組織被 CAR-T 細胞完全浸潤。

不利影響

CAR-T存在嚴重不良反應的風險。

• 因為它會刺激免疫活動，所以它有可能引發(fā)稱為細胞因子風暴的免疫過度反應。這是一種嚴重的反應，可導致器官衰竭和死亡。如果及時發(fā)現，可以成功治療。
• CAR-T還具有神經系統(tǒng)影響的風險。已經報道了一系列神經系統(tǒng)影響，包括震顫、精神錯亂和癲癇發(fā)作。其中一些影響會隨著時間過去，而另一些會持續(xù)更長時間。這些不良反應的長期結果仍在研究中。

CAR-T細胞療法治療血液病

目前，CAR-T僅被批準用于治療某些血癌。研究人員目前正在研究它是否也可用于治療其他血液相關疾病，例如自身免疫性疾病和傳染病。

與血液有關的疾病，尤其是癌癥，對治療提出了獨特的挑戰(zhàn)。與實體瘤或組織不同，惡性腫瘤是彌漫性的，并不局限于特定部位。由于血液是一種不斷自我更新的組織，因此產生功能障礙的細胞會阻礙血液的整體功能。與功能正常的細胞相比，功能障礙細胞的產生速度通常更快。這意味著它們不僅功能受損，而且過度增殖并“排擠”其他細胞類型。

CAR-T細胞療法是對抗血液病的有用工具，因為它不是局部治療。一旦將修飾的CAR-T細胞注入患者體內，它們就會分散到整個血液中，靶向癌細胞。

生產CAR-T細胞的過程

如果使用患者自己的細胞（自體細胞療法），則將采集患者的血樣。血液將被處理以將白細胞與其他血液成分分開。白細胞將被運送到實驗室，其余成分將重新注入患者體內。如果患者接受來自供體的細胞（同種異體細胞療法），則供體將經歷此過程。

在實驗室中，科學家將分離出T細胞。（您可能聽說過這種分離細胞亞群的過程，稱為提煉或純化這種細胞類型的細胞。）這些免疫細胞靶向并破壞“非自身”細胞，或它們識別為非自身細胞的細胞。身體的一部分。他們通過細胞外部是否存在特定蛋白質來識別細胞是“自我”還是“非自我”。這些標記被描述為抗原。

分離出T細胞后，科學家會改變它們的DNA。他們通過將他們暴露于經過改良的無害病毒來做到這一點。病毒將一個新基因插入細胞，該基因將對細胞進行編程，使其產生一種由兩種成分組成的蛋白質。

第一個成分——抗原受體——位于細胞外部并識別目標抗原。

第二種成分位于細胞內部，一旦抗原被識別，就會指示T細胞摧毀癌細胞。因為這兩種成分是物理連接的，所以這些受體被稱為嵌合抗原受體，經過這種修飾的T細胞被稱為嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）。CAR-T細胞療法在實驗室中生長，直到有數百萬個。

當有足夠的細胞時，它們將被純化以確保它們只包含新的CAR-T細胞，而不是原始的、未修飾的T細胞。它們還將在實驗室進行測試，以確保它們的功能和高質量。確認后，細胞將被運回診所。

接受CAR-T療法

在接受改造后的CAR-T細胞之前，患者將接受靶向化療以減少白細胞數量。這稱為淋巴耗竭化療。這樣做是為了讓CAR-T細胞不必與患者自身的T細胞“競爭”，而是填補免疫系統(tǒng)中產生的空白。這個過程持續(xù)3-5天。

當淋巴細胞清除化療完成后，患者將接受CAR-T細胞輸注。此過程大約需要30分鐘。

CAR-T細胞現在可以開始靶向并摧毀癌細胞，就像典型的T細胞靶向和對抗感染一樣。將繼續(xù)監(jiān)測患者以評估治療對他們的癌癥的影響，并觀察副作用。

CAR-T細胞療法治療成功案例

CAR-T 療法在試驗中取得了令人鼓舞的成功率，批準的用途可能會給其他療法失敗的患者帶來希望。由于成功的治療，現在有一些血癌患者正在緩解。兩名在2019年接受治療的英國患者分享了他們的故事。

任何考慮進行 CAR-T 療法的人都應該與他們的醫(yī)療保健專業(yè)人員討論他們的個人情況，以了解他們可能符合或不符合條件的原因、預期的成功機會以及潛在的利益和風險。

CAR-T細胞療法治療資格

目前，CAR-T僅被批準用于治療特定血癌。由于CAR-T是一個高度復雜的過程，具有重大風險，因此只有在患者對至少兩種以上的癌癥常規(guī)治療沒有反應后才會提供。

CAR-T是一種高度個性化的治療——不僅在基因層面，而且在特定患者的層面、他們目前的健康狀況和他們的治療史?；加蝎@準通過CAR-T療法治療的某種癌癥的患者可能會失望地得知他們不符合治療條件。

由于之前的治療，一些患者將沒有資格接受 CAR-T。同樣，接受過CAR-T治療的患者將沒有資格接受其他可能的治療。您應該詢問您的臨床醫(yī)生這是否適用于您的情況。在可能的治療方法之間進行選擇是一個非常個人化的選擇，您的臨床醫(yī)生和醫(yī)療團隊應該在此過程中為您提供支持和信息。

由于CAR-T需要免疫耗竭并具有重大風險，因此治療臨床醫(yī)生必須確定患者是否足夠健康以完成該過程。患者的醫(yī)療保健團隊可能會認為患者的健康狀況太差而無法證明風險是合理的。

CAR-T細胞療法風險和不利影響

CAR-T 具有與免疫系統(tǒng)（免疫影響）和神經系統(tǒng)（神經影響）相關的嚴重免疫反應的風險。

免疫副作用

由于CAR-T細胞療法刺激免疫反應，它會引發(fā)稱為細胞因子風暴的過度免疫反應，例如細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或 HLH/MAS（噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥/巨噬細胞活化綜合征的縮寫）。

細胞因子風暴是一組以某些免疫細胞過度生成和過度炎癥為特征的疾病。免疫系統(tǒng)產生過量的白細胞。這些白細胞釋放稱為細胞因子的信號分子。這些細胞因子在體內引起炎癥反應——免疫系統(tǒng)對感染的自然反應。這種炎癥會引發(fā)更多白細胞的產生，進而產生更多的細胞因子，形成一個反饋回路。這會導致全身炎癥、低血壓休克和多器官衰竭。

雖然這些反應可能是致命的，但如果及早發(fā)現癥狀，通常可以成功治療。

神經系統(tǒng)副作用

CAR-T 療法的神經學副作用被稱為神經毒性或 ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性綜合征）?？赡艹霈F的癥狀包括頭痛、焦慮、睡眠障礙、精神錯亂、震顫、癲癇發(fā)作以及言語或運動困難?？茖W家們仍在研究這些影響的持續(xù)時間；一些患者報告說癥狀在其他時間有所減輕，而在其他情況下，效果需要持續(xù)管理。

這不是潛在副作用的詳盡列表。根據您的治療史或合并癥，您可能會或多或少地面臨某些副作用的風險。您的臨床醫(yī)生將能夠告知您這種療法在您的具體情況下存在的風險。

CAR-T細胞療法潛在的其他用途

研究人員目前正致力于開發(fā)具有一系列抗原受體的 CAR-T 細胞，以靶向其他類型的血癌。

研究人員還在研究它是否可以適用于治療活動“擴散”而不是局部活動的其他疾病，例如傳染病和自身免疫性疾病。

科學家們也在研究CAR-T是否可以用于治療實體瘤。除了開發(fā)靶向癌癥特異性抗原的CAR-T細胞外，研究人員還在嘗試確定將 CAR-T 細胞遞送至腫瘤的最有效和最安全的方法。

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