通用型CAR-T細胞療法是指從健康捐獻者體內(nèi)分離提取T細胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后可輸入多位患者體內(nèi)的療法。其優(yōu)勢在于成本低、可隨時使用。

國際首次！臨床重大突破：異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病獲進展

更便宜的CAR-T療法不遠了？

海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）風濕免疫科徐滬濟團隊開展的一項IIT研究（investigator initiated trial，研究者發(fā)起的臨床研究）顯示，3名患有嚴重復發(fā)難治性風濕免疫疾病的患者在接受通用型CAR-T細胞療法后，病情得到明顯改善。

2024年7月15日晚，該研究在線發(fā)表于《細胞》（Cell）雜志，徐滬濟教授為文章的第一作者，華東師范大學生命科學學院杜冰教授、浙江大學第二附屬醫(yī)院吳華香教授、華東師范大學生命科學學院劉明耀教授為共同通訊作者。

2024年7月16日，長征醫(yī)院召開研究成果發(fā)布會，院方介紹，據(jù)檢索，這項研究成果是國際首次報道通用型CAR-T成功治療自身免疫疾病的研究成果。徐滬濟在現(xiàn)場介紹，全球現(xiàn)有約20種通用型CAR-T正在臨床研究中，尚未正式發(fā)布成果。

3例患者病情顯著改善

CAR-T細胞療法即“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，已上市和在研的大部分CAR-T療法都是自體CAR-T療法，研究人員從患者身上提取發(fā)揮免疫功能的T細胞，在實驗室中進行編輯，使其產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質(zhì)，當CAR-T細胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標。過去十幾年，CAR-T療法在血液瘤領域大放異彩，近年來，它又在多項研究中展現(xiàn)出治療自身免疫性疾病的潛力。

自身免疫性疾病是指機體免疫系統(tǒng)對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身的器官、組織或細胞，引起損傷而誘發(fā)的一類疾病。B細胞在自身免疫性疾病的發(fā)生中扮演關鍵角色，功能失調(diào)的B細胞會產(chǎn)生針對人體自身組織的抗體，導致疾病發(fā)展。CAR-T細胞療法通過改造患者的T細胞，使其識別并攻擊人體內(nèi)異常的B細胞而發(fā)揮作用。

公開資料顯示，通用型CAR-T細胞療法又稱異體CAR-T細胞療法，即從健康捐獻者體內(nèi)分離提取T細胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后可輸入多位患者體內(nèi)的療法。

文獻：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis

前述研究中的對象是3名嚴重復發(fā)難治性風濕免疫疾病的患者，徐滬濟介紹，第一名患者是免疫介導的壞死性肌炎（IMNM）患者，治療前需要兩名護士扶著才能稱體重，治療一個月后，可以蹲著站起來，肌力完全恢復。核磁共振和病理顯示，肌肉炎癥明顯緩解，實驗室檢查肌酶從異常高水平降至正常上線，自身抗體完全清除。

另外兩名是系統(tǒng)性硬化癥（SSc，也稱硬皮病）患者，治療前，他們的皮膚像皮革一樣硬，接受治療后皮膚軟化，醫(yī)生可以比較容易地為他們扎針輸液。患者自我感覺病情得到改善的標志是可以很輕松地張開嘴。皮膚活檢證實炎癥改善和新的附腺生成，CT和核磁共振顯現(xiàn)心肺等重要器官的纖維化實現(xiàn)損傷逆轉(zhuǎn)，并在6個月的隨訪期間持續(xù)改善。

“這超出了我們的預期，原先我們認為，纖維化是不可逆轉(zhuǎn)的，現(xiàn)在從超聲和病理都可以看到，纖維化可以逆轉(zhuǎn)，這是一個新的科學問題?！毙鞙麧跁蠼邮苊襟w采訪時說道。

安全性方面，徐滬濟介紹，臨床觀察和實驗室檢查都顯示通用型CAR-T具有良好的安全性，表明通用型CAR-T可以用于治療風濕免疫病，具有巨大的治療潛力和市場價值。

徐滬濟說，風濕免疫性疾病影響8%以上的人口，發(fā)病率高、致殘率高、治療費用高。據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會統(tǒng)計，中國風濕病患者超過1億人。中國殘疾人口普查數(shù)據(jù)顯示，中國的殘疾人群主要來自風濕免疫病。2021年，幾類主要的風濕免疫病住院費用達524億元。目前尚無根治該病的方法，現(xiàn)有的治療方案包括激素免疫制劑和生物制劑，然而部分患者使用上述藥物治療后病情仍然難以控制，常累及重要器官，危及生命。因此，這項研究為目前缺乏有效治療手段的風濕免疫性疾病患者提供了新的治療選擇。

通用型CAR-T成本低、可隨時取用

“通用型CAR-T的優(yōu)勢在于可以隨時取用。”徐滬濟對媒體表示，自體CAR-T的制作和使用過程很復雜，從制作到患者使用需要五個環(huán)節(jié)，周期很長。自體CAR-T是一種個體化的療法，CAR-T細胞源自患者自身的T細胞，但自身免疫性疾病患者本身免疫系統(tǒng)有一定的問題，并且長期接受免疫抑制劑，所以他們的T細胞可能有一定程度的缺陷，而通用型CAR-T細胞來自健康人群，使用的狀態(tài)更加理想。另一方面，通用型CAR-T可以批量生產(chǎn)，一份健康捐獻者的血液可以制作200份CAR-T細胞，因此可以大幅降低成本，并且隨時取用。

目前，國內(nèi)共有五款CAR-T細胞療法上市，價格最低的是99.9萬元/支?！案鶕?jù)成本預估，通用型CAR-T價格可以降至十幾萬。”徐滬濟說。

據(jù)徐滬濟介紹，這項研究使用的通用型CAR-T由上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）研發(fā)，劉明耀是該公司的創(chuàng)始人、董事長，杜冰是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、CAR-T研發(fā)負責人。據(jù)邦耀生物2024年7月16日發(fā)布的公告，研究中所使用的通用型CAR-T療法名為TyU19，是一種靶向CD19的候選細胞治療產(chǎn)品。

該公告稱，通用型CAR-T現(xiàn)貨可供、具有完美的商業(yè)化屬性，已成為免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)的重要發(fā)展方向，但通用型CAR-T開發(fā)普遍面臨多項重要技術(shù)挑戰(zhàn)。

杜冰表示，異體通用型CAR-T的開發(fā)一直是業(yè)內(nèi)面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的基因編輯策略可以有效地避免患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GvHD），但是異體CAR-T細胞在患者體內(nèi)所面臨的排異問題始終得不到有效解決。傳統(tǒng)的異體通用型CAR-T在臨床中始終存在過度免疫抑制給患者帶來的巨大感染風險以及體內(nèi)存留時間短、有效性不佳等問題，極大限制其臨床可及性。

據(jù)了解，該項目研究團隊經(jīng)過8年的研究，用基因編輯技術(shù)有效解決了上述問題，開發(fā)的通用型CAR-T在使用比自體CAR-T更低的FC預處理（清淋預處理標準方案）條件下，在患者體內(nèi)實現(xiàn)了長期存留和有效殺傷，安全性、有效性等各方面指標達到甚至超過了傳統(tǒng)自體CAR-T。

目前該產(chǎn)品仍然處于早期階段。IIT研究指醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展的，以人個體或群體（包括醫(yī)療健康信息）為研究對象，不以藥品醫(yī)療器械注冊為目的，研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等活動?！澳壳斑@項研究只評估了3例患者，未來該療法的有效性和安全性還需要在更廣泛的患者群體中評估。”徐滬濟透露，目前已有12名患者接受了治療。（來源：澎湃新聞）

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