CAR-T細(xì)胞療法是一種免疫療法，教導(dǎo)T細(xì)胞識別并消滅癌癥。CAR-T 細(xì)胞療法已在全球范圍內(nèi)的一系列患者中顯示出有希望的結(jié)果。對于一些患者來說，這可以徹底消除癌癥。在其他情況下，疾病有顯著改善。

對于那些面臨癌癥的人來說，回答“什么是CAR-T？”這個問題很重要。

本指南將為想要了解這種治療癌癥的新技術(shù)平臺的讀者解答有關(guān)CAR-T細(xì)胞療法的最常見問題。?

什么是CAR-T細(xì)胞療法？治療癌癥的新方法

什么是CAR-T細(xì)胞療法？

關(guān)于CAR-T療法及其在癌癥治療中的作用，您需要了解的信息如下所述。

什么是CAR-T？

CAR-T的發(fā)音是“car tee cell”。CAR-T以一種名為嵌合體的神話生物命名。嵌合體是一種由不同動物的不同部分連接在一起而成的動物。

通過CAR-T細(xì)胞療法，患者的T細(xì)胞在實驗室內(nèi)進行修飾，以便它們能夠發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞。由于CAR-T細(xì)胞結(jié)合了不同來源的不同部分，因此被稱為嵌合體（意為“混合”或“融合”）抗原受體 T 細(xì)胞。T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，在人類免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞在給予患者時就像“活體藥物”。

什么是CAR-T細(xì)胞療法？

要了解CAR-T細(xì)胞療法， 免疫學(xué)簡史可能會有所幫助?？乖求w內(nèi)的一種外來物質(zhì)，可以是毒素、病原體或不健康的細(xì)胞（如癌癥），它會觸發(fā)免疫反應(yīng)。然后身體產(chǎn)生白細(xì)胞來攻擊該藥劑。它通過使用白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞表面上的抗原受體與其結(jié)合來實現(xiàn)這一點。只有這樣，身體才會產(chǎn)生抗體來消滅外來或患病的病原體。

問題在于，T細(xì)胞（負(fù)責(zé)破壞腫瘤細(xì)胞的白細(xì)胞）并不總是能夠識別和消除癌癥。因此，為了提高患者的免疫水平，醫(yī)學(xué)專家會采集血液、收獲T細(xì)胞，并將特定的抗原受體添加到這些細(xì)胞的表面。然后，他們通過輸血將細(xì)胞注射回患者體內(nèi)，它們在那里繁殖并可以攻擊癌癥，無論是否有額外療法的幫助。

具體來說，抗原可以識別蛋白質(zhì)CD-19，該蛋白質(zhì)形成于B細(xì)胞表面，B細(xì)胞是一種經(jīng)常癌變的血細(xì)胞。通過知道要尋找哪些蛋白質(zhì)，修飾后的T細(xì)胞可以在整個血液中追捕、攻擊和摧毀它們。

如何制作CAR-T細(xì)胞？

醫(yī)生通過仔細(xì)的過程制造CAR-T細(xì)胞。首先，患者被安置在醫(yī)院并準(zhǔn)備抽血，然后長期住院。大多數(shù)患者在開始CAR-T細(xì)胞免疫治療時已經(jīng)病得很重，因此需要留在醫(yī)院直到治療完成。

然后醫(yī)生抽取病人的血液并將其輸入單采機。該裝置可分離出白細(xì)胞，包括T細(xì)胞。然后它將剩余的血液輸送回患者體內(nèi)。這意味著他們不會失去大量血液，而醫(yī)生現(xiàn)在有健康的細(xì)胞供應(yīng)可供轉(zhuǎn)化。然后醫(yī)生冷凍收獲的細(xì)胞并將其送往實驗室。

然后，實驗室工作人員將收集到的T細(xì)胞引入到每個細(xì)胞的DNA中，以制造嵌合抗原受體。然后實驗室工作人員培育出數(shù)百萬個這些細(xì)胞。一旦他們有了足夠的細(xì)胞，他們就會收獲細(xì)胞，再次冷凍它們，并通過輸血將它們輸送回患者體內(nèi)。

這些T細(xì)胞，加上患者身體隨后產(chǎn)生的T細(xì)胞，都可以結(jié)合并攻擊癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞治療的流程

如上所述，CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過修飾以匹配癌細(xì)胞外部標(biāo)記的T細(xì)胞（免疫細(xì)胞），從而使它們能夠選擇性地發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞。

為了制造CAR-T細(xì)胞，醫(yī)生從患者體內(nèi)提取 T 細(xì)胞，對其進行基因改造，使其數(shù)量倍增，然后將其重新注入患者體內(nèi)，以便工程化的CAR-T細(xì)胞能夠選擇性地攻擊癌細(xì)胞。然后使用各種工具監(jiān)測患者的反應(yīng)。

總而言之，CAR-T細(xì)胞治療過程涉及四個步驟：

1. 從個體的外周血中收獲免疫細(xì)胞
2. 對這些細(xì)胞進行基因改造以表達(dá)癌癥特異性嵌合抗原受體（CAR）
3. 在實驗室中擴大這些細(xì)胞的數(shù)量（稱為“離體擴增”）
4. 將經(jīng)過修飾的細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以選擇性地攻擊癌細(xì)胞

CAR-T治療白血病和淋巴瘤

癌癥是無聲的殺手。很多時候，它會產(chǎn)生毀滅性的后果，因為人體內(nèi)的細(xì)胞不善于殺死它。T 細(xì)胞就是這種情況，T細(xì)胞是人類免疫細(xì)胞，其職責(zé)是對抗入侵和疾病。

美國癌癥治療中心指出CAR-T治療是一種治療癌癥的新方法，它可能會極大地改變兒童和成人的醫(yī)療前景。否則這些患者將沒有治愈的可能。

然而，CAR-T免疫療法并不是對每個患者的包治百病。對于某些人來說，它只能在癌癥復(fù)發(fā)之前持續(xù)很短的時間。其他患者對此有反應(yīng)，但遭受嚴(yán)重的副作用，幾乎無法緩解癥狀。盡管研究人員正在努力確定為什么有些療法對癌細(xì)胞有效而另一些療法卻無效，但他們?nèi)匀粵]有得出確切的答案。

CAR-T細(xì)胞治療進展

2017 年，兩種實驗性CAR-T療法獲得了美國FDA的里程碑式批準(zhǔn)，其中更多的療法已進入臨床試驗：

• Kymriah  （諾華）
• Yescarta  （風(fēng)箏制藥）

Kymriah于2017年8月獲得FDA批準(zhǔn)用于患有ALL的兒童和成人。2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn) Kymriah 用于第二個適應(yīng)癥（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）。第二個CAR-T產(chǎn)品Yescarta于2017年10月獲得FDA批準(zhǔn)用于淋巴瘤患者。此后，全球眾多監(jiān)管機構(gòu)已批準(zhǔn)這些CAR-T療法，目前已有100多家公司正在開發(fā)CAR-T療法。

如今，以下CAR-T細(xì)胞療法已實現(xiàn)商業(yè)化：

• Kymriah（tisagenlecleucel）
• Yescarta（axicabtagene ciloleucel）
• Tecartus（brexucabtagene autoleucel）
• Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)
• Abecma（idecabtagene vicleucel）

由于CAR-T是一項新技術(shù)，因此存在一定的挑戰(zhàn)。首先，在實驗室中制造抗原并將其附著到T細(xì)胞上的成本很高。其次，候選人獲得治療批準(zhǔn)需要很長時間并且具有多種不同的規(guī)格。那么，到底哪些候選人可以接受CAR-T細(xì)胞治療呢？

誰是CAR-T細(xì)胞療法的最佳候選人？

如前所述，美國FDA于2017年批準(zhǔn)使用兩種CAR-T細(xì)胞免疫療法：

• Kymriah：這種治療可以幫助25歲及以下的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，尤其是兒童。它對于患有復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤或?qū)ζ渌愋偷闹委煕]有反應(yīng)的成年患者也有效。
• Yescarta：這也可以治療非霍奇金淋巴瘤，這種淋巴瘤在其他類型的治療中沒有顯示出改善。

兩種治療方案都會修改T細(xì)胞，幫助它們識別和攻擊血液中患病的B細(xì)胞?；加邪籽』駼細(xì)胞淋巴瘤的患者此時可以申請臨床試驗。然而，如果不首先嘗試至少兩種其他更標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法，他們就無法做到這一點。

目前，研究人員正在試驗針對其他類型癌癥的CAR-T療法。這些包括白血病和淋巴瘤亞型，以及非血源性癌癥。迄今為止，它對抗實體瘤或不擴散到血液或骨髓的實體瘤的能力尚未證明令人印象深刻。

患者的CAR-T治療是什么樣的？

由于轉(zhuǎn)化T細(xì)胞是一個非常復(fù)雜的過程，因此治療對于患者來說通常是一個漫長的過程。從開始到結(jié)束，細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和重新引入可能需要長達(dá)3周的時間。在此期間，由于T細(xì)胞數(shù)量的減少，患者的病情比平時更加??嚴(yán)重。這就是為什么他們通常在整個過程中都留在醫(yī)院。這樣，醫(yī)生就可以監(jiān)測他們并確保他們的免疫力盡可能保持強勁。

在將修飾過的T細(xì)胞引入患者之前，醫(yī)生通常會給他們進行一輪化療。這有助于進一步削弱他們的免疫系統(tǒng)，從而降低現(xiàn)有T細(xì)胞數(shù)量超過新細(xì)胞的機會。與直覺相反，通過在短期內(nèi)抑制免疫系統(tǒng)，醫(yī)生為患者提供了工程T細(xì)胞增殖和發(fā)揮作用的最佳機會。

輸血本身通常時間短且無痛，僅持續(xù)約一個小時。住院監(jiān)測后，患者必須在幾周內(nèi)定期復(fù)診。

CAR-T細(xì)胞療法有什么好處？

此類治療的巨大好處是T細(xì)胞修飾將持續(xù)終生。每當(dāng)身體的T細(xì)胞遇到毒素或疾病因子并產(chǎn)生抗原受體和抗體來對抗它時，人就永遠(yuǎn)擁有這種能力。這意味著接受修飾T細(xì)胞的患者現(xiàn)在擁有了在余生中對抗特定癌癥的工具。

這使得CAR-T細(xì)胞療法不僅僅是一種治療方法。例如，雖然化療和放療有效，但它們的療效會在治療結(jié)束時結(jié)束（或者更準(zhǔn)確地說，在最后一個療程后的幾天或幾周）。相比之下，經(jīng)過修飾的T細(xì)胞會永遠(yuǎn)存在，將這種類型的免疫療法變成“活體藥物”。

CAR-T治療有缺點嗎？

當(dāng)談到這種實驗性療法時，潛在的副作用確實存在。這些包括：

• 血細(xì)胞計數(shù)低
• 顫抖和發(fā)冷
• 嘔吐和腹瀉
• 細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)，細(xì)胞因子（免疫系統(tǒng)物質(zhì)）大量釋放并開始攻擊健康組織

此外，雖然這個過程對某些患者有益，但非常耗時?？紤]到必要的時間和所需的專業(yè)化，一些人質(zhì)疑它實際上可以在哪里服務(wù)于更廣泛的人群。

CAR-T細(xì)胞治療的費用

雖然CAR-T療法效果持久，但獲得這些療法的費用非常昂貴。Kymriah和Yescarta在美國的售價如下：

•  美國諾華公司的Kymriah=425,000美元
• 美國Kite Pharma公司的Yescarta=373,000美元

由于價格高昂，一些保險公司在提供CAR-T細(xì)胞療法承保方面進展緩慢。

CAR-T細(xì)胞療法批準(zhǔn)

全球首個CAR-T細(xì)胞療法獲批于2017年8月30日，美國FDA批準(zhǔn)Tisagenlecleucel (Kymriah) 用于治療兒童和年輕人急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)。

此后不久，2017年10月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn) Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 用于治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大 B細(xì)胞淋巴瘤 (r/rDLBCL) 和其他罕見大B細(xì)胞淋巴瘤患者。

到2018年中期，歐洲EMA還批準(zhǔn)了Kymriah和Yescarta。諾華公司的Kymriah在歐盟獲得上市許可，用于治療血癌，包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 和經(jīng)過兩種或多種全身治療后復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。Gilead/Kite Therapeutics的Yescarta被授權(quán)用于治療經(jīng)過兩線或以上全身治療后復(fù)發(fā)或難治性 DLBCL和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤 (PMBCL) 的成年患者。

加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)Kymriah為加拿大首個CAR-T療法，治療用品管理局 (TGA) 批準(zhǔn)其為澳大利亞首個CAR-T 療法。

日本厚生勞動省也于2019年3月26日批準(zhǔn)了諾華的Kymriah，使其成為日本國內(nèi)批準(zhǔn)的首個CAR-T療法?？刂萍驴茖W(xué)公司CAR-T療法Yescarta在日本權(quán)利的第一三共公司 (Daiichi Sankyo) 已在日本獲得批準(zhǔn)。

2020年7月，美國FDA批準(zhǔn)了第三種CAR-T細(xì)胞療法，即Kite Pharma的brexucabtagene autoleucel（以Tecartus出售）。

2021年2月，Breyanzi成為第四個獲批的CAR-T，也是第一個獲得FDA許可的RMAT指定產(chǎn)品。

2021年3月，美國FDA批準(zhǔn)了第五種CAR-T細(xì)胞療法Abecma，用于治療經(jīng)過四線或以上療法后的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

截至2021年9月，JW Therapeutics的Relma-cel在中國獲得NMPA批準(zhǔn)，成為中國首個自主研發(fā)并獲批1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是全球第六個獲批的CAR-T產(chǎn)品。

毫無疑問，這些全球批準(zhǔn)證實了CAR-T細(xì)胞療法是一種有前途的新治療方法。隨著其生產(chǎn)、管理和安全性的改善，它將成為癌癥治療工具箱中的重要工具。

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