CAR-T細(xì)胞療法是一種免疫療法，教導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別并消滅癌癥。CAR-T 細(xì)胞療法已在全球范圍內(nèi)的一系列患者中顯示出有希望的結(jié)果。對(duì)于一些患者來說，這可以徹底消除癌癥。在其他情況下，疾病有顯著改善。

對(duì)于那些面臨癌癥的人來說，回答“什么是CAR-T？”這個(gè)問題很重要。

本指南將為想要了解這種治療癌癥的新技術(shù)平臺(tái)的讀者解答有關(guān)CAR-T細(xì)胞療法的最常見問題。?

什么是CAR-T細(xì)胞療法？

關(guān)于CAR-T療法及其在癌癥治療中的作用，您需要了解的信息如下所述。

什么是CAR-T？

CAR-T的發(fā)音是“car tee cell”。CAR-T以一種名為嵌合體的神話生物命名。嵌合體是一種由不同動(dòng)物的不同部分連接在一起而成的動(dòng)物。

通過CAR-T細(xì)胞療法，患者的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行修飾，以便它們能夠發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞。由于CAR-T細(xì)胞結(jié)合了不同來源的不同部分，因此被稱為嵌合體（意為“混合”或“融合”）抗原受體 T 細(xì)胞。T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，在人類免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞在給予患者時(shí)就像“活體藥物”。

什么是CAR-T細(xì)胞療法？

要了解CAR-T細(xì)胞療法，?免疫學(xué)簡(jiǎn)史可能會(huì)有所幫助?？乖求w內(nèi)的一種外來物質(zhì)，可以是毒素、病原體或不健康的細(xì)胞（如癌癥），它會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。然后身體產(chǎn)生白細(xì)胞來攻擊該藥劑。它通過使用白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞表面上的抗原受體與其結(jié)合來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。只有這樣，身體才會(huì)產(chǎn)生抗體來消滅外來或患病的病原體。

問題在于，T細(xì)胞（負(fù)責(zé)破壞腫瘤細(xì)胞的白細(xì)胞）并不總是能夠識(shí)別和消除癌癥。因此，為了提高患者的免疫水平，醫(yī)學(xué)專家會(huì)采集血液、收獲T細(xì)胞，并將特定的抗原受體添加到這些細(xì)胞的表面。然后，他們通過輸血將細(xì)胞注射回患者體內(nèi)，它們?cè)谀抢锓敝巢⒖梢怨舭┌Y，無論是否有額外療法的幫助。

具體來說，抗原可以識(shí)別蛋白質(zhì)CD-19，該蛋白質(zhì)形成于B細(xì)胞表面，B細(xì)胞是一種經(jīng)常癌變的血細(xì)胞。通過知道要尋找哪些蛋白質(zhì)，修飾后的T細(xì)胞可以在整個(gè)血液中追捕、攻擊和摧毀它們。

如何制作CAR-T細(xì)胞？

醫(yī)生通過仔細(xì)的過程制造CAR-T細(xì)胞。首先，患者被安置在醫(yī)院并準(zhǔn)備抽血，然后長(zhǎng)期住院。大多數(shù)患者在開始CAR-T細(xì)胞免疫治療時(shí)已經(jīng)病得很重，因此需要留在醫(yī)院直到治療完成。

然后醫(yī)生抽取病人的血液并將其輸入單采機(jī)。該裝置可分離出白細(xì)胞，包括T細(xì)胞。然后它將剩余的血液輸送回患者體內(nèi)。這意味著他們不會(huì)失去大量血液，而醫(yī)生現(xiàn)在有健康的細(xì)胞供應(yīng)可供轉(zhuǎn)化。然后醫(yī)生冷凍收獲的細(xì)胞并將其送往實(shí)驗(yàn)室。

然后，實(shí)驗(yàn)室工作人員將收集到的T細(xì)胞引入到每個(gè)細(xì)胞的DNA中，以制造嵌合抗原受體。然后實(shí)驗(yàn)室工作人員培育出數(shù)百萬個(gè)這些細(xì)胞。一旦他們有了足夠的細(xì)胞，他們就會(huì)收獲細(xì)胞，再次冷凍它們，并通過輸血將它們輸送回患者體內(nèi)。

這些T細(xì)胞，加上患者身體隨后產(chǎn)生的T細(xì)胞，都可以結(jié)合并攻擊癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞治療的流程

如上所述，CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過修飾以匹配癌細(xì)胞外部標(biāo)記的T細(xì)胞（免疫細(xì)胞），從而使它們能夠選擇性地發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞。

為了制造CAR-T細(xì)胞，醫(yī)生從患者體內(nèi)提取 T 細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因改造，使其數(shù)量倍增，然后將其重新注入患者體內(nèi)，以便工程化的CAR-T細(xì)胞能夠選擇性地攻擊癌細(xì)胞。然后使用各種工具監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)。

總而言之，CAR-T細(xì)胞治療過程涉及四個(gè)步驟：

1. 從個(gè)體的外周血中收獲免疫細(xì)胞
2. 對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造以表達(dá)癌癥特異性嵌合抗原受體（CAR）
3. 在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)大這些細(xì)胞的數(shù)量（稱為“離體擴(kuò)增”）
4. 將經(jīng)過修飾的細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以選擇性地攻擊癌細(xì)胞

CAR-T治療白血病和淋巴瘤

癌癥是無聲的殺手。很多時(shí)候，它會(huì)產(chǎn)生毀滅性的后果，因?yàn)槿梭w內(nèi)的細(xì)胞不善于殺死它。T 細(xì)胞就是這種情況，T細(xì)胞是人類免疫細(xì)胞，其職責(zé)是對(duì)抗入侵和疾病。

美國(guó)癌癥治療中心指出CAR-T治療是一種治療癌癥的新方法，它可能會(huì)極大地改變兒童和成人的醫(yī)療前景。否則這些患者將沒有治愈的可能。

然而，CAR-T免疫療法并不是對(duì)每個(gè)患者的包治百病。對(duì)于某些人來說，它只能在癌癥復(fù)發(fā)之前持續(xù)很短的時(shí)間。其他患者對(duì)此有反應(yīng)，但遭受嚴(yán)重的副作用，幾乎無法緩解癥狀。盡管研究人員正在努力確定為什么有些療法對(duì)癌細(xì)胞有效而另一些療法卻無效，但他們?nèi)匀粵]有得出確切的答案。

CAR-T細(xì)胞治療進(jìn)展

2017 年，兩種實(shí)驗(yàn)性CAR-T療法獲得了美國(guó)FDA的里程碑式批準(zhǔn)，其中更多的療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)：

• Kymriah??（諾華）
• Yescarta??（風(fēng)箏制藥）

Kymriah于2017年8月獲得FDA批準(zhǔn)用于患有ALL的兒童和成人。2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn) Kymriah 用于第二個(gè)適應(yīng)癥（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）。第二個(gè)CAR-T產(chǎn)品Yescarta于2017年10月獲得FDA批準(zhǔn)用于淋巴瘤患者。此后，全球眾多監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)這些CAR-T療法，目前已有100多家公司正在開發(fā)CAR-T療法。

如今，以下CAR-T細(xì)胞療法已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化：

• Kymriah（tisagenlecleucel）
• Yescarta（axicabtagene ciloleucel）
• Tecartus（brexucabtagene autoleucel）
• Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)
• Abecma（idecabtagene vicleucel）

由于CAR-T是一項(xiàng)新技術(shù)，因此存在一定的挑戰(zhàn)。首先，在實(shí)驗(yàn)室中制造抗原并將其附著到T細(xì)胞上的成本很高。其次，候選人獲得治療批準(zhǔn)需要很長(zhǎng)時(shí)間并且具有多種不同的規(guī)格。那么，到底哪些候選人可以接受CAR-T細(xì)胞治療呢？

誰是CAR-T細(xì)胞療法的最佳候選人？

如前所述，美國(guó)FDA于2017年批準(zhǔn)使用兩種CAR-T細(xì)胞免疫療法：

• Kymriah：這種治療可以幫助25歲及以下的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，尤其是兒童。它對(duì)于患有復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤或?qū)ζ渌愋偷闹委煕]有反應(yīng)的成年患者也有效。
• Yescarta：這也可以治療非霍奇金淋巴瘤，這種淋巴瘤在其他類型的治療中沒有顯示出改善。

兩種治療方案都會(huì)修改T細(xì)胞，幫助它們識(shí)別和攻擊血液中患病的B細(xì)胞?；加邪籽』駼細(xì)胞淋巴瘤的患者此時(shí)可以申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。然而，如果不首先嘗試至少兩種其他更標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法，他們就無法做到這一點(diǎn)。

目前，研究人員正在試驗(yàn)針對(duì)其他類型癌癥的CAR-T療法。這些包括白血病和淋巴瘤亞型，以及非血源性癌癥。迄今為止，它對(duì)抗實(shí)體瘤或不擴(kuò)散到血液或骨髓的實(shí)體瘤的能力尚未證明令人印象深刻。

患者的CAR-T治療是什么樣的？

由于轉(zhuǎn)化T細(xì)胞是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，因此治療對(duì)于患者來說通常是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。從開始到結(jié)束，細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和重新引入可能需要長(zhǎng)達(dá)3周的時(shí)間。在此期間，由于T細(xì)胞數(shù)量的減少，患者的病情比平時(shí)更加??嚴(yán)重。這就是為什么他們通常在整個(gè)過程中都留在醫(yī)院。這樣，醫(yī)生就可以監(jiān)測(cè)他們并確保他們的免疫力盡可能保持強(qiáng)勁。

在將修飾過的T細(xì)胞引入患者之前，醫(yī)生通常會(huì)給他們進(jìn)行一輪化療。這有助于進(jìn)一步削弱他們的免疫系統(tǒng)，從而降低現(xiàn)有T細(xì)胞數(shù)量超過新細(xì)胞的機(jī)會(huì)。與直覺相反，通過在短期內(nèi)抑制免疫系統(tǒng)，醫(yī)生為患者提供了工程T細(xì)胞增殖和發(fā)揮作用的最佳機(jī)會(huì)。

輸血本身通常時(shí)間短且無痛，僅持續(xù)約一個(gè)小時(shí)。住院監(jiān)測(cè)后，患者必須在幾周內(nèi)定期復(fù)診。

CAR-T細(xì)胞療法有什么好處？

此類治療的巨大好處是T細(xì)胞修飾將持續(xù)終生。每當(dāng)身體的T細(xì)胞遇到毒素或疾病因子并產(chǎn)生抗原受體和抗體來對(duì)抗它時(shí)，人就永遠(yuǎn)擁有這種能力。這意味著接受修飾T細(xì)胞的患者現(xiàn)在擁有了在余生中對(duì)抗特定癌癥的工具。

這使得CAR-T細(xì)胞療法不僅僅是一種治療方法。例如，雖然化療和放療有效，但它們的療效會(huì)在治療結(jié)束時(shí)結(jié)束（或者更準(zhǔn)確地說，在最后一個(gè)療程后的幾天或幾周）。相比之下，經(jīng)過修飾的T細(xì)胞會(huì)永遠(yuǎn)存在，將這種類型的免疫療法變成“活體藥物”。

CAR-T治療有缺點(diǎn)嗎？

當(dāng)談到這種實(shí)驗(yàn)性療法時(shí)，潛在的副作用確實(shí)存在。這些包括：

• 血細(xì)胞計(jì)數(shù)低
• 顫抖和發(fā)冷
• 嘔吐和腹瀉
• 細(xì)胞因子釋放綜合征?(CRS)，細(xì)胞因子（免疫系統(tǒng)物質(zhì)）大量釋放并開始攻擊健康組織

此外，雖然這個(gè)過程對(duì)某些患者有益，但非常耗時(shí)。考慮到必要的時(shí)間和所需的專業(yè)化，一些人質(zhì)疑它實(shí)際上可以在哪里服務(wù)于更廣泛的人群。

CAR-T細(xì)胞治療的費(fèi)用

雖然CAR-T療法效果持久，但獲得這些療法的費(fèi)用非常昂貴。Kymriah和Yescarta在美國(guó)的售價(jià)如下：

•  美國(guó)諾華公司的Kymriah=425,000美元
• 美國(guó)Kite Pharma公司的Yescarta=373,000美元

由于價(jià)格高昂，一些保險(xiǎn)公司在提供CAR-T細(xì)胞療法承保方面進(jìn)展緩慢。

CAR-T細(xì)胞療法批準(zhǔn)

全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法獲批于2017年8月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tisagenlecleucel (Kymriah) 用于治療兒童和年輕人急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)。

此后不久，2017年10月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn) Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 用于治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大 B細(xì)胞淋巴瘤 (r/rDLBCL) 和其他罕見大B細(xì)胞淋巴瘤患者。

到2018年中期，歐洲EMA還批準(zhǔn)了Kymriah和Yescarta。諾華公司的Kymriah在歐盟獲得上市許可，用于治療血癌，包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 和經(jīng)過兩種或多種全身治療后復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。Gilead/Kite Therapeutics的Yescarta被授權(quán)用于治療經(jīng)過兩線或以上全身治療后復(fù)發(fā)或難治性 DLBCL和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤 (PMBCL) 的成年患者。

加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)Kymriah為加拿大首個(gè)CAR-T療法，治療用品管理局 (TGA) 批準(zhǔn)其為澳大利亞首個(gè)CAR-T 療法。

日本厚生勞動(dòng)省也于2019年3月26日批準(zhǔn)了諾華的Kymriah，使其成為日本國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的首個(gè)CAR-T療法?？刂萍驴茖W(xué)公司CAR-T療法Yescarta在日本權(quán)利的第一三共公司 (Daiichi Sankyo) 已在日本獲得批準(zhǔn)。

2020年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第三種CAR-T細(xì)胞療法，即Kite Pharma的brexucabtagene autoleucel（以Tecartus出售）。

2021年2月，Breyanzi成為第四個(gè)獲批的CAR-T，也是第一個(gè)獲得FDA許可的RMAT指定產(chǎn)品。

2021年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第五種CAR-T細(xì)胞療法Abecma，用于治療經(jīng)過四線或以上療法后的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

截至2021年9月，JW Therapeutics的Relma-cel在中國(guó)獲得NMPA批準(zhǔn)，成為中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)并獲批1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是全球第六個(gè)獲批的CAR-T產(chǎn)品。

毫無疑問，這些全球批準(zhǔn)證實(shí)了CAR-T細(xì)胞療法是一種有前途的新治療方法。隨著其生產(chǎn)、管理和安全性的改善，它將成為癌癥治療工具箱中的重要工具。

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