概述

迄今為止，對(duì)于非遺傳性退行性小腦性共濟(jì)失調(diào)尚無(wú)可治愈的治療選擇。

在這里，我們報(bào)告了一名患有散發(fā)性成人發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) (SAOA) 的患者，該患者通過(guò)鞘內(nèi)途徑接受了同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療。一位60歲的男性患者到我們?cè)\所就診，主訴兩年前開(kāi)始的進(jìn)行性步態(tài)障礙。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查，患者表現(xiàn)出肢體辨距不良和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)。腦磁共振成像（MRI）顯示小腦萎縮，而自主神經(jīng)功能檢查正常?；颊弑辉\斷為SAOA。最初開(kāi)出的藥物對(duì)該病的病程沒(méi)有顯著影響，癥狀逐漸惡化。64歲時(shí)，該患者接受了同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

隨后的K-SARA（韓國(guó)版共濟(jì)失調(diào)評(píng)估和評(píng)級(jí)量表）評(píng)分顯示，直到給藥后10個(gè)月，該評(píng)分都有明顯改善。沒(méi)有報(bào)告不良事件。改善的治療后K-SARA評(píng)分可能表明MSC療法具有神經(jīng)保護(hù)作用，干細(xì)胞療法可能作為退行性小腦性共濟(jì)失調(diào)的潛在治療選擇。

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簡(jiǎn)介

小腦性共濟(jì)失調(diào)是一種與小腦及其傳入和傳出通路功能障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和平衡障礙。迄今為止，非遺傳性退行性小腦性共濟(jì)失調(diào)尚無(wú)可治愈的選擇。已嘗試開(kāi)發(fā)疾病改善劑；然而，并沒(méi)有達(dá)到實(shí)際效果。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是與神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)元再生和抗炎反應(yīng)相關(guān)的藥物候選。在此，我們報(bào)告了一例散發(fā)性成人發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) (SAOA) 患者，該患者通過(guò)鞘內(nèi)途徑接受同種異體骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

案例展示

方法

本研究中使用的MSC (CS20BR08) 是在Corestem的良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 驗(yàn)證設(shè)施中開(kāi)發(fā)的，源自單倍型匹配的供體骨髓。通過(guò)骨髓抽吸捐獻(xiàn)大約90mL骨髓，并使用Ficoll分離方法將整個(gè)骨髓分離為單核細(xì)胞 (MNC)。將分離的MNC接種在T175燒瓶上，然后我們僅通過(guò)更換培養(yǎng)基選擇貼壁細(xì)胞 (MSC)。CS20BR08 在37°C、7%CO2的加濕培養(yǎng)箱中培養(yǎng)使用含有10%胎牛血清、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

在CS20BR08生產(chǎn)的最后過(guò)程中，細(xì)胞表面標(biāo)記CD29、CD44、CD73、CD90和CD105 (BD Pharmingen, Heidelberg, Germany) 和陰性標(biāo)記CD34和CD45 (BD Pharmingen, Heidelberg, Germany) 通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)用于隨后的 MSC 表征。根據(jù)質(zhì)量控制協(xié)議，確認(rèn)了所有無(wú)菌測(cè)試，包括細(xì)菌、真菌、病毒和支原體的安全性。最終產(chǎn)品CS20BR08 以1×10⁶懸浮在腦脊液中細(xì)胞/kg，并通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，間隔4周兩次。該研究得到慶北國(guó)立大學(xué)漆谷醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn) (2017-12-002)。

案例分析

一位62歲的男性患者因兩年前開(kāi)始的進(jìn)行性步態(tài)障礙來(lái)我院就診。他還出現(xiàn)便秘和睡眠呼吸暫停等非運(yùn)動(dòng)癥狀。患者既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及相關(guān)家族史。在進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查時(shí)，指鼻和足跟脛試驗(yàn)顯示雙肢均有辨距不良。他表現(xiàn)出小腦言語(yǔ)和共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。串聯(lián)步態(tài)也受損。韓國(guó)版共濟(jì)失調(diào)評(píng)估和評(píng)級(jí)量表 (K-SARA) 得分為10分。腦磁共振成像 (MRI) 顯示腦橋小腦萎縮，而自主神經(jīng)功能測(cè)試正常。由于沒(méi)有明確的自主神經(jīng)功能障礙，患者被診斷為SAOA。所開(kāi)的藥物均無(wú)明顯效果，癥狀逐漸加重。在64歲時(shí)，該患者每4周兩次通過(guò)鞘內(nèi)途徑接受同種異體骨髓來(lái)源的MSC治療，使用他36歲的兒子作為供體。自最初診斷以來(lái)，干細(xì)胞給藥開(kāi)始時(shí)的K-SARA評(píng)分逐漸惡化。

然而，在第二次干細(xì)胞給藥完成后的三個(gè)月內(nèi)，隨后的評(píng)分顯示出一條平緩的曲線。從那時(shí)起，結(jié)果表明在給藥后長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月內(nèi)都有顯著改善（圖1）?；颊哌€報(bào)告了運(yùn)動(dòng)癥狀的主觀改善。沒(méi)有報(bào)告不良事件。盡管最初計(jì)劃在給藥后進(jìn)行12個(gè)月的隨訪。

自初次診斷（藍(lán)線）以來(lái)，干細(xì)胞給藥開(kāi)始時(shí)的K-SARA評(píng)分逐漸惡化，但在第二次干細(xì)胞給藥完成后 10 個(gè)月（紅線）顯示出顯著改善，這與預(yù)測(cè)相反線（黑點(diǎn)）。

討論

這種疾病的退行性決定了患者的癥狀會(huì)逐漸惡化。然而，患者的癥狀證實(shí)了在接受同種異體MSC治療10個(gè)月后有穩(wěn)步改善的趨勢(shì)。

一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，給予MSC療法可以延遲發(fā)作并改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。兩項(xiàng)人體研究還表明，通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)進(jìn)行自體MSC治療途徑可延緩小腦功能障礙的進(jìn)展，改善功能狀態(tài)。已經(jīng)提出了間充質(zhì)干細(xì)胞治療小腦性共濟(jì)失調(diào)的幾種機(jī)制，例如減輕神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元再生和抗炎反應(yīng)。

此外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康人的MSCs相比，小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的MSCs的生長(zhǎng)速度和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有所降低。因此，可以建議通過(guò)鞘內(nèi)途徑對(duì)該患者進(jìn)行同種異體MSC治療可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，在我們的案例中，這可以通過(guò)改善的K-SARA評(píng)分來(lái)表示。

結(jié)論

干細(xì)胞療法可作為退行性小腦性共濟(jì)失調(diào)的潛在治療選擇。

參考資料：Ko、Pan-Woo、Sangmin Park、Kyunghun Kang、Yong-Hyun Lim、Sang Ryong Kim、Kyoungho Suk、Kyung Suk Kim 和 Ho-Won Lee。2021. “人類(lèi)同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療小腦性共濟(jì)失調(diào)：一例報(bào)告”?Medicina?57，no.?4: 334. https://doi.org/10.3390/medicina57040334

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