概述：使用源自人類多能干細(xì)胞的胰島樣胰島素生成細(xì)胞的干細(xì)胞療法有可能讓1型糖尿病患者退出胰島素治療。然而，使用干細(xì)胞療法治療1型糖尿病存在一些問題。

在這篇綜述中，我們將重點關(guān)注以下主題：

(1) 干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞自體移植過程中的自身免疫反應(yīng)，

(2) 干細(xì)胞療法與胰島素注射療法的比較，

(3)干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞上的胰島微環(huán)境，

(4) 干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞移植的成本效益?；谶@些不同的觀點，我們將討論對1型糖尿病患者進行干細(xì)胞治療所需的條件。

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簡介

產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞遭到破壞是1型糖尿病 (T1D) 的主要病理生理學(xué)特征?？梢酝ㄟ^每日多次外源性胰島素注射或通過泵連續(xù)輸注胰島素來降低血糖水平。

然而，由于外源性胰島素不通過肝臟，胰島素?zé)o法調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖水平，導(dǎo)致T1D患者的血糖控制不穩(wěn)定。血糖控制不足會導(dǎo)致T1D患者出現(xiàn)長期并發(fā)癥。傳感器增強型胰島素泵治療和整個胰腺或胰島的移植治療可能是補償β細(xì)胞功能和控制血糖水平的有用策略。

雖然胰腺移植可使血糖水平正?；鸵葝u素戒斷的發(fā)生率很高，但它需要技術(shù)上困難的手術(shù)，并且可能有多種術(shù)后并發(fā)癥，包括門靜脈血栓形成。胰腺移植也提高了生活質(zhì)量；然而，供體數(shù)量有限，需要進行免疫抑制治療。因此，胰腺和胰島的移植都存在與供體短缺、免疫抑制治療和移植物排斥相關(guān)的問題。

干細(xì)胞療法作為一種可以應(yīng)對供體短缺的方法，一種從人類多能干細(xì)胞（hPSCs）包括誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）或胚胎干細(xì)胞（ESCs）制備胰島樣細(xì)胞并將其應(yīng)用于移植的治療策略可以考慮。

在過去的15年中，已經(jīng)建立了誘導(dǎo)人類干細(xì)胞向胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞分化的基本方法，該細(xì)胞在胚胎發(fā)生過程中從定形內(nèi)胚層形成為胰腺內(nèi)胚層，然后分化為胰腺祖細(xì)胞，產(chǎn)量可達(dá)20– 40%胰島素⁺胰島樣細(xì)胞。

干細(xì)胞衍生的假胰島移植有可能改善糖尿病嚙齒動物的胰島素分泌。然而，干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞移植后免疫反應(yīng)和β細(xì)胞功能的變化如何進展仍不清楚。此外，與傳統(tǒng)糖尿病療法相比，還必須考慮β細(xì)胞或假胰島干細(xì)胞療法的成本效益。

hPSC衍生的胰島類器官的活細(xì)胞成像（左）和免疫熒光（右）。

GFP在胰島素啟動子下表達(dá)。細(xì)胞用胰島素（綠色）、胰高血糖素（紅色）和DAPI（藍(lán)色）抗體染色。

在這篇綜述中，我們將重點關(guān)注在對1型糖尿病患者進行干細(xì)胞治療之前應(yīng)考慮的問題，例如自身免疫反應(yīng)、與傳統(tǒng)胰島素治療的比較、微環(huán)境和成本。

干細(xì)胞治療1型糖尿病中的自身免疫反應(yīng)

人類多能干細(xì)胞衍生的胰島樣細(xì)胞的自體移植有可能在沒有免疫排斥的情況下提供血糖控制。人們認(rèn)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的自體移植不會引起移植物排斥，因為這些誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來自患者自身。

來自hPSC的胰島移植改善了糖尿病小鼠的高血糖癥。因此，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的自體移植被認(rèn)為是有用的，但需要大量的時間和成本來培養(yǎng)細(xì)胞并促進它們分化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。

人類白細(xì)胞抗原(HLA)可區(qū)分外來抗原并引發(fā)免疫反應(yīng)。HLAII類在樹突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，并將抗原呈遞給輔助性T細(xì)胞，從而引發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)。II類基因顯示與T1D的關(guān)聯(lián)最強，DR和DQ基因形成的單倍型參與T1D的疾病易感性。

據(jù)報道，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的移植療法也很有用，一項臨床試驗表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善了1型糖尿病患者的血糖控制。另一方面，迄今為止，還沒有臨床試驗檢驗過來自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、ESC或MSC的SC胰島細(xì)胞的使用。

預(yù)防SC胰島細(xì)胞移植的移植物排斥是一個重要問題。山口等。報道了自體移植研究，其中小鼠PSC衍生的胰島細(xì)胞被移植到患有STZ誘導(dǎo)的糖尿病的小鼠的腎囊中。在該報告中，移植后的前5天需要進行免疫抑制治療。即使在停用免疫抑制藥物后，SC胰島仍能在370天內(nèi)持續(xù)改善糖尿病小鼠的血糖水平，使其處于正常范圍內(nèi)。

基因修飾方法可能有助于保護SC胰島細(xì)胞免受免疫反應(yīng)。造血干細(xì)胞中HLA-A的缺失改善了免疫功能低下小鼠的植入和造血功能?；谶@些報告，不僅關(guān)注胰腺β細(xì)胞而且關(guān)注T1D患者免疫細(xì)胞的研究對于促進使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療糖尿病的策略非常重要（圖2）。

即使是SC胰島的自體移植也有可能被排斥。因此，需要進一步了解 T1D 中免疫反應(yīng)的病理生理學(xué)。此外，需要避免免疫反應(yīng)的策略。

干細(xì)胞療法與胰島素注射療法的比較

T1D的特點是由于胰島β細(xì)胞被破壞（主要由自身免疫機制引起）而導(dǎo)致的胰島素缺乏，從而需要終身注射胰島素，造成慢性高血糖。

目前，胰島素泵有助于改善血糖水平的管理。有人提出了時間范圍（TIR）的概念，作為血糖控制的目標(biāo)范圍，一般成人T1D或T2D患者的推薦范圍是一天中至少70%的時間血糖水平在70-180mg/dL之內(nèi)。使用連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）或沖洗血糖監(jiān)測（FGM）和具有預(yù)測性低血糖暫停（PLGS）功能的胰島素泵進行血糖監(jiān)測，有助于更好地維持血糖水平。傳感器增強泵（SAP）療法是CGM和胰島素泵的結(jié)合，被認(rèn)為是一個人工胰腺，因為胰島素的用量可以根據(jù)CGM的值來調(diào)整。

此外，β細(xì)胞替代療法也有望成為治療1型糖尿病的一種有前景的方法，以實現(xiàn)不注射胰島素的糖尿病治療目標(biāo)。β細(xì)胞替代包括胰腺、胰島或SC-胰島細(xì)胞的移植。在本章中，我們想比較一下干細(xì)胞-胰島細(xì)胞和人工胰腺的移植（表1）。

/	干細(xì)胞-胰島細(xì)胞移植	自動胰島素輸送系統(tǒng)
優(yōu)點	免于注射胰島素	無免疫抑制
	改進的范圍內(nèi)時間	改進的范圍內(nèi)時間
缺點	免疫抑制的風(fēng)險	維護復(fù)雜
	癌變風(fēng)險	根據(jù)飲食調(diào)整劑量
	胰島素不足的風(fēng)險	低血糖、DKA 或 HHS 的風(fēng)險
	再移植的風(fēng)險	局部皮膚問題

干細(xì)胞療法

干細(xì)胞治療1型糖尿病患者的兩個主要優(yōu)勢是不需要胰島素注射和血糖監(jiān)測，并且可以改善TIR。在20mM高葡萄糖刺激下，從T1D患者產(chǎn)生的iPSCs衍生胰島顯示胰島素分泌類似于從非糖尿病患者產(chǎn)生的iPSCs衍生胰島，表明葡萄糖依賴性胰島素分泌（2.0±0.4vs1.9±0.3mIU/10³個細(xì)胞）。

金等人從T1D和T2D受試者中生成iPSC衍生的胰島素分泌細(xì)胞，并將它們與健康對照者的細(xì)胞進行比較，每個衍生細(xì)胞分泌的胰島素取決于血糖水平。每次進食都要測量血糖和注射胰島素對1型糖尿病患者來說是一種生理和心理負(fù)擔(dān)，但干細(xì)胞療法可以讓1型糖尿病患者擺脫血糖監(jiān)測和胰島素注射。T1D衍生的iPSC與健康受試者的iPSC之間的胰島素分泌也沒有顯著差異。

因此，針對β細(xì)胞的干細(xì)胞療法可能會改善葡萄糖刺激的胰島素分泌，從而更好地控制TIR并降低低血糖的發(fā)生率。

人工胰腺

人工胰腺的優(yōu)點是它可以改善TIR并減少低血糖的發(fā)生頻率，而無需免疫抑制。組織或細(xì)胞移植后，需要給予免疫抑制藥物以防止免疫排斥反應(yīng)，這可能伴隨著易感染、腎毒性和骨髓抑制等不良反應(yīng)。

人工胰腺可以將TIR提高到與內(nèi)源性胰腺相同的程度。SAP療法結(jié)合胰島素泵和CGM在臨床實踐中廣泛用于治療1型糖尿病。

使用人造胰腺有三個缺點。

第一個缺點是所需的復(fù)雜維護。例如，SAP療法是一種人工胰腺，需要定期更換CGM和胰島素輸液器的傳感器。

其次，存在低血糖和糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風(fēng)險。人工胰腺需要T1D患者根據(jù)他們的飲食調(diào)整施用的胰島素，如果患者不小心施用了過多的胰島素，就有發(fā)生低血糖的風(fēng)險。胰島素泵的其他問題包括設(shè)備故障，例如胰島素插管堵塞，這會中斷胰島素輸注，導(dǎo)致急性高血糖并發(fā)癥，例如DKA和高滲性高血糖綜合征 (HHS)。

第三個缺點是局部皮膚問題的發(fā)生，例如脂肪萎縮、脂肪肥大、濕疹和傷口。根據(jù)Berg等人的說法，皮膚問題增加了兒科（每人80美元）和成人（每人40美元）患者。

人工胰腺的出現(xiàn)為1型糖尿病患者帶來了許多好處，包括改善TIR和減少低血糖的發(fā)生，但它尚未消除胰島素注射和血糖監(jiān)測的需要。

胰島微環(huán)境對干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞的影響

在正確的分化階段加入特定的因子，可以從hPSCs產(chǎn)生功能性的小鼠，這些小鼠在葡萄糖的作用下分泌胰島素。然而，這些SC-小鼠的胰島素分泌能力較低，與本地人類小鼠相比，SC-小鼠的成熟度仍然較低（例如，它們?nèi)狈δ蚱べ|(zhì)素3、MAF A和SIX3的表達(dá)）。

正在進行的一項針對T1D患者的SC-胰島移植臨床試驗（NCT02239354）的結(jié)果將為我們提供更多關(guān)于移植功能維持的信息。據(jù)報道，胰島微環(huán)境和胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞之間的相互作用對β細(xì)胞的成熟、功能和存活起著關(guān)鍵作用。胰島微環(huán)境（也被稱為胰島生態(tài)位）由內(nèi)分泌細(xì)胞（α-細(xì)胞、δ-細(xì)胞、PP-細(xì)胞或ε-細(xì)胞）、胰島細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、常駐巨噬細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。此外，豐富的胰島血管網(wǎng)絡(luò)和胰島與交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)之間的相互作用也存在。這種微環(huán)境是移植胰島血管再通的先決條件；

總結(jié)，胰島微環(huán)境與β細(xì)胞功能和存活有關(guān)。一些成分更適合促進β細(xì)胞（例如MSC和內(nèi)皮細(xì)胞）的功能成熟和存活，但對其他細(xì)胞或微環(huán)境的成分知之甚少（圖3）。

β細(xì)胞與α細(xì)胞、δ細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和ECM的相互作用會影響β細(xì)胞的功能和存活。移植的hPSC衍生胰島與移植的人類胰島之間與微環(huán)境相互作用的差異仍不清楚。

干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞移植治療1型糖尿病的成本效益

全球有超過4.63億糖尿病患者，治療并發(fā)癥和改善高血糖相關(guān)的醫(yī)療保健費用巨大。T1D的治療包括胰島素強化治療 (IIT)、胰島素泵治療、胰腺移植和胰島移植。胰腺或胰島移植能夠調(diào)節(jié)血糖水平不穩(wěn)定的T1D患者的血糖水平。

重要的是，這些治療不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，還可以降低終生醫(yī)療保健成本。另一方面，胰腺或胰島移植有一些缺點，例如缺乏尸體胰腺和胰島的供體以及需要施用免疫抑制藥物。

SC-胰島細(xì)胞移植可以緩解這種供體不足；然而，胰腺β細(xì)胞的生產(chǎn)非常昂貴，可能會阻礙與SC胰島細(xì)胞相關(guān)的終生醫(yī)療保健成本的降低。本章將提供有關(guān)SC胰島細(xì)胞移植成本的最新發(fā)現(xiàn)（表2）。

來源/國家	研究人群	時間跨度	干預(yù)和比較	每增加一個 QALY	結(jié)果
Wallner 等人，2018 年（加拿大）	平均年齡47歲，成人低血糖不自覺	62.5歲	干預(yù)：尸體胰島細(xì)胞移植 對照：強化胰島素治療	$150,006	在每QALY100,000美元的支付意愿 (WTP) 閾值下，胰島細(xì)胞移植的成本效益概率為 0.5% 。
Banderias 等人，2019 年（美國）	年齡在18-35 歲之間，低血糖意識不足	20年	干預(yù)：干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞移植 對照：強化胰島素治療	$249,740	當(dāng)考慮每QALY高達(dá)150,000美元的 WTP 時，胰島細(xì)胞移植對3.4%的患者具有成本效益。

T1D作為一種胰島素依賴性疾病，每年的醫(yī)療費用為1337億美元，總收入損失被計算為2892億美元。從另一個角度來看，2017年，美國使用胰島素的患者每年支付9601美元的醫(yī)療費用。由于血糖控制不穩(wěn)定，T1D患者還面臨著相關(guān)并發(fā)癥的高風(fēng)險，如截肢、失明和腎衰竭。如果移植能夠自主控制血糖，這些手術(shù)可以防止與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，并減少終身醫(yī)療費用。

胰島移植已在幾個國家得到批準(zhǔn)。胰島移植的費用估計為13,872美元。2012年，Cooper-Jones, Ford等人報告了一項成本效益研究，表明對于高風(fēng)險的T1D患者，9至10年后，胰島移植比胰島素治療更具成本效益。

此外，估計胰島移植在20年內(nèi)每個病人要花費519,000美元，而胰島素治療在20年內(nèi)每個病人要花費663,000美元。根據(jù)這項研究，胰島移植使平均壽命增加了3.3年，但移植的費用非常高，成本效益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了加拿大保險公司的支付意愿標(biāo)準(zhǔn)。雖然有一些報告討論了遺體胰島移植的成本，但重要的是減少移植的數(shù)量和免疫抑制藥物的成本。

如果不需要免疫抑制藥物，就可以減少胰島移植的醫(yī)療費用。避免使用免疫抑制藥物的一個方法是通過人類iPSCs衍生的胰島細(xì)胞的自體移植。一份關(guān)于這種移植的成本效益分析報告稱，與IIT相比，通過防止移植后8年的并發(fā)癥，可以實現(xiàn)成本效益。

討論

干細(xì)胞治療1型糖尿病被認(rèn)為是一種有吸引力的治療策略，有可能使T1D患者的胰島素治療退出。此外，使用iPSCs衍生的胰島細(xì)胞進行自體移植，預(yù)計有可能在不需要免疫抑制治療的情況下治療T1D患者。

總之，使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究預(yù)計將有助于推進1型糖尿病的治療。

參考資料：Inoue R、Nishiyama K、Li J、Miyashita D、Ono M、Terauchi Y、Shirakawa J. 干細(xì)胞療法治療 1 型糖尿病的可行性和適用性。細(xì)胞。2021；10(7):1589。https://doi.org/10.3390/cells10071589。

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