糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種嚴重且常見的慢性疾病，發(fā)病率和死亡率都很高。最近，干細胞療法作為治療糖尿病的未來治療方式顯示出相當大的前景。

目的：本綜述旨在總結在治療1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM) 方面具有最成功證據的干細胞類型，并評估不同類型干細胞在治療中的安全性和有效性。

方法：使用醫(yī)學主題詞 (MeSH) 術語搜索了截至2020年10月15日的PubMed、MEDLINE和PubMed Central 數據庫。在應用納入標準和排除標準后，我們??的最終審查納入了10項研究：6項T1DM研究包括120名患者，4項T2DM研究包括65名患者。

結果：我們的數據表明，自體和同種異體干細胞療法對于選定的DM患者來說是一種相對安全和有效的方法。通過移植骨髓造血干細胞 (BM-HSCs) 治療T1DM和骨髓單核細胞 (BM-MNCs) 以及間充質干細胞 (MSCs) 治療T2DM，取得了最佳治療效果。

然而，DKA患者不適合干細胞移植。需要進一步嚴格的實驗，以便能夠建立基于干細胞療法作為治療DM的未來護理標準。

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糖尿病(DM)是21世紀發(fā)展最快的國際健康問題之一。據國際糖尿病聯(lián)合會的一份報告顯示，2019年全球有4.63億糖尿病患者，預計到2030年這一數字將增長到5.38億。

糖尿病1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM) 是血糖水平升高時發(fā)生的慢性疾病。

1型糖尿病是由胰腺中產生胰島素的β細胞的自身免疫性破壞引起的，導致胰島素部分或完全缺乏。這種反應的原因尚不完全清楚；然而，據信這是由于遺傳易感性和環(huán)境誘因共同引發(fā)了破壞性自身免疫過程。

2型糖尿病的病理生理機制包括胰島素抵抗和β細胞功能障礙。DM可導致多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥，尤其是微血管疾病（即視網膜病變、腎病和神經病變）和大血管疾?。葱难芗膊?、腦血管意外和外周血管疾?。?，具有較高的發(fā)病率和死亡率。使用治療性外源性胰島素和其他降血糖藥物已被用于控制高血糖；然而，它們延遲但不能預防DM相關并發(fā)癥的發(fā)生，并且不能模擬內源性胰島素的分泌，這可能會導致血糖水平不穩(wěn)定、反應性低血糖，并擾亂患者的工作和生活。

干細胞療法、胰島細胞移植、胰腺移植和抗CD3單克隆抗體作為治療DM的替代方法，已被批準用于臨床治療1型糖尿病和2型糖尿病。

干細胞治療糖尿病的前景

由于其免疫調節(jié)特性、多向分化和再生潛力，干細胞代表了一種非常有前途的治療DM和糖尿病并發(fā)癥的新方式。已經測試了多種類型的干細胞再生功能性胰島素生成細胞的能力——早期或胚胎干細胞、誘導多能干細胞和成熟或成體干細胞，例如臍帶血干細胞 (UCB)，外周血單個核細胞（PB-MNCs）和骨髓單個核細胞（BM-MNCs），主要包括骨髓間充質基質細胞（BM-MSCs）和骨髓造血干細胞（BM-HSCs）。還對胰腺和肝干細胞進行了測試。

本綜述旨在總結干細胞在治療2型糖尿病和2型糖尿病方面具有最成功證據的干細胞類型，并評估不同類型干細胞治療糖尿病的安全性和有效性。安全性可以定義為沒有不良副作用，有效性可以定義為治療后胰島β細胞功能的增強，這可以通過實驗室參數的改善來衡量，例如HbA1c、C肽水平、空腹血糖 (FPG)、和胰島素需求。

方法

搜索策略：在PubMed、MEDLINE和PubMed Central數據庫中對從開始到2020年10月15日發(fā)表的研究進行了系統(tǒng)搜索。為了準確識別DM患者干細胞移植的臨床試驗，使用醫(yī)學主題詞 (MeSH) 術語和文本詞的組合進行了搜索：“糖尿病，1型”或“糖尿病，2 型”和“干細胞移植”和“治療”或“治療用途”。

結果

納入研究的特征：在選擇過程之后，本綜述納入了10項符合條件的臨床試驗，共185名患者。10項納入研究的特征見表格1。這些研究發(fā)表于2007年至2017年，代表了國際人口，因為它們是在許多國家/地區(qū)進行的，包括中國、巴西、印度、瑞典和德國。

值得注意的是，只有五項研究包括接受安慰劑或胰島素的對照組，以及接受干細胞移植的治療組。隨訪期從六個月到29.8個月不等。

T1DM：1 型糖尿病；T2DM：2 型糖尿病；BM-HSCs：骨髓造血干細胞；BM-MNCs：骨髓單核細胞；MSCs：間充質干細胞；UCB：臍帶血；NA：不可用；IV：靜脈注射；M：幾個月

討論

DM的高增長率是一個嚴重的威脅，需要謹慎對待。傳統(tǒng)的治療方式側重于調節(jié)血糖水平，但不能預防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。基于細胞的療法，例如干細胞，它是非特化細胞，可進化為具有多向分化和再生潛能的特化細胞，因組織類型而異，被認為是一種新的有前途的DM治療方式。多項研究證明了多能干細胞和專能干細胞在治療糖尿病及其相關并發(fā)癥方面的各種影響、安全性和有效性（圖1) 。

各種干細胞類型治療糖尿病的臨床試驗

干細胞治療1型糖尿病的臨床試驗

目前在實驗室水平上用于1型糖尿病治療的干細胞有胚胎干細胞、誘導性多能干細胞 (induced pluripotent stem cell，iPSCs) 、間充質干細胞(mesenchymal stem cell，MSCs) 、骨髓來源的造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSCs) 以及胰腺內的多能前體細胞、前體細胞以及存在于胰腺外(脾臟、肝臟、子宮內膜)的β細胞前體細胞。

干細胞治療1型糖尿病是基于干細胞的自我更新功能和潛在的定向分化功能，相較于完全異體胰腺組織移植，移植前能夠在分子水平進行嚴格的質量控制，并能對移植細胞質量和免疫排斥反應進行有效評估，因而干細胞療法可以部分或完全避免免疫排斥反應所導致的移植失敗和移植術后并發(fā)癥。

目前1型糖尿病的干細胞療法除少部分進入臨床試驗外，大部分研究還處于細胞和動物實驗水平。在實驗室水平利用iPSCs、MSCs、HSCs和胰腺外細胞治療1型糖尿病的研究已在不同程度上取得了進展，其結果也成為行臨床試驗的證據和保障。

骨髓造血干細胞治療1型糖尿病

2009年，Couri等人在干細胞移植后進行了持續(xù)監(jiān)測。在15名原始患者和8名額外患者（平均年齡18.4歲）的先前研究的同一研究實驗室中，IV注射CD34細胞的平均劑量為10.52×106/kg。與2007年的研究一樣，患有DKA的患者被排除。在7至58個月的隨訪期間（平均29.8月），20名患者變得不依賴胰島素??，12名連續(xù)性患者和8名短暫性患者，持續(xù)長達四年且血糖控制良好。在持續(xù)不依賴胰島素??的組中，C肽水平顯著增加長達24個月，并持續(xù)到移植后至少36個月，HbA1c水平低于7%。在暫時不依賴胰島素??的組中，C肽水平顯著增加長達36個月，并持續(xù)到移植后至少48個月^[1]。

間充質干細胞治療1型糖尿病

在中國，2013年，Hu等人在新診斷的T1DM中使用來自臍帶果凍來源的間充質干細胞 (WJ-MSC)。

本次隨機對照臨床試驗共入組29例患者，15例患者接受平均2.6×107/kg靜脈注射WJ-MSCs治療（治療組，平均年齡17.6歲），14例患者接受生理鹽水，與與WJ-MSCs的外觀和體積（對照組，平均年齡 18.2歲）的腸胃外溶液相比，兩組在21個月的隨訪期之前和期間也接受了強化胰島素治療。

隨訪期間，治療組患者C肽和HbA1c水平明顯改善。與對照組患者相比，平均餐后血漿葡萄糖 (PPG) 水平得到更好的控制且波動較小，外源性胰島素的劑量顯著減少，治療組15名患者中有3名變得不依賴胰島素??。沒有不良事件。WJ-MSCs可改善胰島β細胞功能，并顯示出治療T1DM的安全性和有效性^[2]。

臍帶血干細胞治療1型糖尿病

在德國，2013年進行了一項非隨機對照試驗，以評估在新診斷的T1DM兒童中使用自體臍帶血的安全性和有效性。17名患者被納入并分為兩組：治療組有7名患者接受1.27×10⁶/kgIV自體UCB治療，對照組有10名患者接受僅胰島素療法。

在12個月的隨訪期間，治療組和對照組之間的代謝（C肽、HbA1c和胰島素需求）和免疫（自身抗體滴度和T細胞反應）參數沒有顯著變化。然而，C肽值顯示，輸注CD34+細胞劑量越多，結果明顯越好。沒有觀察到不良副作用。研究表明，臍帶血干細胞治療1型糖尿病安全但無效^[3]。

干細胞治療2型糖尿病的臨床試驗

間充質干細胞治療2型糖尿病的臨床試驗

劉等人。顯示同種異體WJ-MSC在T2DM中的安全性和有效性，通過移植后增強β細胞功能和免疫調節(jié)來表明。該研究于2014年在中國對22名T2DM患者（平均年齡52.9歲）進行。所有患者兩次接受WJ-MSC，劑量為1×10⁶/kg，第一次在第五天通過靜脈注射，并使用導管通過脾動脈第二次在第10天直接注射到胰腺。

在12個月的隨訪期間，C肽值升高，HbA1c、血糖水平、胰島素和口服抗糖尿病藥物劑量以及全身免疫和炎癥標志物降低，其中包括：T淋巴細胞計數（CD3+,CD4,+和CD8+細胞）和促炎細胞因子（IL-6、IL-10、IL-1、β 和 TNF-α）。沒有明顯的副作用^[4]。

2017年，一項研究比較了在T2DM中使用自體BM-MNC和BM-MSC的安全性和有效性。選擇三聯(lián)口服抗糖尿病藥物和胰島素的30名患者參與，分為三組，20名患者參與兩個治療組，治療組（1）中10名患者接受劑量為1×109/kgBM-MNCs，和治療組 (2)，其中10名患者接受了1×10⁶/kg的BM-MSC。BM-MNCs和BM-MSCs 都是通過從髂后嵴抽吸回收的，然后輸注到胰腺。其余10名接受安慰劑的患者被納入對照組。

在12個月的隨訪期間，兩個治療組的外源性胰島素需求均顯著降低50%以上，治療組刺激C肽值顯著增加 (1)，同時胰島素敏感性顯著改善隨著治療組 (2) 中IRS-1基因表達的增加，接受MSCs治療的10名患者中有6名表現出顯著的體重減輕。沒有明顯的副作用^[5]。

本研究為MSCs和MNCs移植治療T2DM的安全性和有效性提供了更多證據。此外，有人建議將MNC和MSC結合使用可以帶來更好的結果和血糖控制。

臍帶血干細胞治療2型糖尿病的臨床試驗

2013年在中國進行的一項臨床試驗納入了三名T2DM患者（平均年齡41歲），并通過胰背動脈接受了平均 2.88×106/kg的UCB細胞輸注。移植后和六個月的隨訪期間，在所有患者中觀察到C肽水平升高，胰??島素需求降低，并且在輸注UCB后血糖讀數比之前更加穩(wěn)定。沒有觀察到與移植相關的不良副作用。這些結果表明臍帶血干細胞移植在2型糖尿病中的有效性和安全性^[6]。

我們的數據表明，T1DM的最佳治療結果是通過CD34+HSC療法實現的，這表明DM實驗室參數（如C肽和HbA1c水平以及內源性胰島素分泌）有顯著改善。

胡等據報道，UC-MSC組患者的HbA1c和C肽水平在隨訪期間均顯著優(yōu)于治療前值和對照組患者。因此，UC-MSCs在治療T1DM方面似乎比BM-MSCs更有效。

總之，我們可以認為用間充質干細胞治療與用HSCs治療一樣安全有效但沒有顯著性，在T2DM中，無論是來自骨髓還是臍帶的MSCs和BM-MNCs移植，都顯示出良好的治療效果和顯著的療效。與T1DM不同，UCB療法在T2DM中顯示出有效性。

在1型糖尿病和2型糖尿病干細胞接受者中觀察到的副作用主要是由高劑量免疫抑制引起的。然而，幾乎所有這些副作用都在治療后不久得到解決，并且沒有死亡報告。與整個器官和胰島移植相比，這使得干細胞療法更加安全。耐受性更好、劑量更低的免疫抑制方案以及使用抗炎藥和更強的感染預防措施與自體干細胞移植相結合可能會帶來更好的結果。

結論

干細胞是未分化的細胞，在軟組織的進化和重生以及身體生長中起著至關重要的作用。在過去的幾年中，許多實驗單獨使用干細胞或與其他治療方法結合使用，并揭示了干細胞在糖尿病等多種疾病中的有效性和安全性。通過移植BM-HSCs治療T1DM和BM-MNCs以及間充質干細胞治療2型糖尿病取得了最好的治療效果。然而，DKA患者不適合干細胞移植。

主要參考資料：Bani Hamad FR, Rahat N, Shankar K, Tsouklidis N. Efficacy of Stem Cell Application in Diabetes Mellitus: Promising Future Therapy for Diabetes and Its Complications. Cureus. 2021 Feb 26;13(2):e13563. doi: 10.7759/cureus.13563. PMID: 33815977; PMCID: PMC8007200.

[1]:新診斷的 1 型糖尿病患者自體非清髓性造血干細胞移植后的 C 肽水平和胰島素獨立性。Couri CE、Oliveira MC、Stracieri AB 等。美國醫(yī)學會雜志。2009; 301：1573-1579。

[2]:從臍帶植入沃頓氏膠質間充質干細胞對新發(fā)1型糖尿病的長期影響。胡杰，余X，王Z，等。內科雜志， 2013 年；60：347-357。

[3]:單次自體臍帶血輸注對新發(fā) 1 型糖尿病兒童 β 細胞和免疫功能的影響：一項非隨機對照試驗。Giannopoulou EZ、Puff R、Beyerlein A 等人。小兒糖尿病。2014; 15：100-109。

[4]:沃頓氏膠質間充質干細胞移植治療2型糖尿病療效及安全性的初步評價。劉X，鄭P，王X，等。干細胞研究。2014; 5:57。

[5]:自體骨髓間充質干細胞和單核細胞移植治療 2 型糖尿病的療效：一項隨機、安慰劑對照的比較研究。Bhansali S、Dutta P、Kumar V 等人。干細胞開發(fā)。2017; 26 :471–481。

[6]:T2DM患者胰內UCB移植后胰島素分泌改善。Tong Q，Duan L，Xu Z，等。J Clin Endocrinol Metab。2013; 98：1501-1504。

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