腎臟疾病可以是急性腎損傷 (AKI) 或慢性腎臟疾病 (CKD)，它可導致功能性器官衰竭的發(fā)展。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 來源于多種人體組織。它們是多能的，具有免疫調(diào)節(jié)作用，有助于組織損傷的恢復和炎癥的抑制。許多研究調(diào)查了基于MSC的腎臟疾病療法的可行性、安全性和有效性。

2019年，韓國順天鄉(xiāng)大學首爾醫(yī)院在《國際分子科學雜志》發(fā)布了一篇使用“間充質(zhì)干細胞治療急性/慢性腎臟病的潛力和治療效果”的論文，這篇綜述討論了最近與腎臟疾病相關(guān)的實驗和臨床發(fā)現(xiàn)，重點討論了間充質(zhì)干細胞在腎臟疾病的療效和臨床應用。

最終臨床試驗數(shù)據(jù)證明了使用間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病的可行性、安全性和有效性。

國際分子科學雜志：臨床研究證明了間充質(zhì)干細胞治療急性/慢性腎臟病的潛力和療效

簡介：腎臟病，包括急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎臟病 (CKD)，是一個重要的全球公共衛(wèi)生問題。

急性腎損傷（AKI）：其特征是突發(fā)性腎衰竭或腎功能迅速喪失。AKI有許多潛在原因，包括低血壓引起的腎缺血、擠壓傷、炎癥和尿路梗阻或感染。它是根據(jù)升高的血尿素氮 (BUN) 和肌酐濃度，或減少尿量來診斷的。

慢性腎病 (CKD )：其特征是腎功能進行性喪失，導致終末期腎病(ESRD) 和由炎癥引起的膠原蛋白積累，導致纖維化。在CKD末期，不可逆的腎功能喪失通過透析或腎移植進行治療。AKI還可能導致ESRD，導致 CKD風險增加或CKD癥狀惡化。此外，CKD是一種進行性疾病，會導致顯著的發(fā)病率和死亡率。盡管藥物或手術(shù)療法可以改善整體腎功能，但它們不能促進受腎臟損傷影響的周圍組織的再生和功能恢復。因此，需要開發(fā)更有效的治療腎損傷的策略。

間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷和慢性腎病的新策略

一些證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞可分泌多種不同的細胞因子和生長因子，調(diào)節(jié)免疫活性，增強宿主細胞增殖和分化的潛能，從而促進受損組織的恢復。它們還在調(diào)節(jié)腎血流量、毛細血管通透性、內(nèi)皮細胞存活和免疫反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，具有潛在血管生成和免疫調(diào)節(jié)特性的間充質(zhì)干細胞也是一種很有前途的細胞來源，可用于修復受損部位和治療各種病理狀況，如腎損傷和腎衰竭，使其成為再生腎治療的理想治療策略。

間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病的機制

到目前為止，已有的研究證實：間充質(zhì)干細胞具有強大的抗炎特性和免疫調(diào)節(jié)功能，在干預多種腎病上具有很大的優(yōu)勢。

分化作用：由于歸巢效應，干細胞會自動趨附到腎臟病灶，分化成腎固有細胞，腎實質(zhì)細胞，腎小球上皮細胞等。從而修復受損腎臟，重建腎臟血液循環(huán)，改善腎臟功能。

旁分泌作用：釋放的某種活性因子還會刺激腎細胞分泌促紅素，而促紅素可以促使紅細胞的生成，這樣就緩解了機體貧血的狀況。

免疫調(diào)節(jié)作用：干細胞具有免疫調(diào)節(jié)的功能，可有效減輕腎小球腎炎癥狀，來實現(xiàn)對腎臟的改善作用。

間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病

MSCs的有前途的特性，如再生和分化，引起了人們的極大興趣，并激發(fā)了對各種疾病的大量研究。臨床前結(jié)果證明了MSCs在動物模型中減少急性和慢性腎損傷的治療效果。因此，已經(jīng)進行了早期臨床試驗來研究同種異體MSC輸注的安全性和有效性?(圖1)。

急性腎損傷的癥狀是急性腎功能衰竭，即腎功能突然喪失。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是治療急性腎損傷的一種選擇，因為它們具有與炎癥、細胞凋亡、血管生成和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的生理活性。

間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的基礎(chǔ)研究

在AKI小鼠模型中，MSCs的施用已被證明可以改善腎功能并防止腎小管損傷。這伴隨著M2巨噬細胞浸潤的增加和活化巨噬細胞向抗炎表型的轉(zhuǎn)化。這些發(fā)現(xiàn)表明，間充質(zhì)干細胞可以通過巨噬細胞的抗炎激活來預防AKI，這有助于腎小管損傷的恢復。在犬急性腎損傷體內(nèi)模型中，MSCs也被證明有助于改善腎功能，通過降低BUN和肌酐水平和恢復腎損傷。

間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的臨床研究

目前正在進行使用間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的臨床試驗，以研究同種異體MSC給藥的安全性和有效性。

其中一項此類試驗 (?NCT00733876?) 于2013年進行，是一項針對16名患者的I期探索性研究，旨在評估骨髓來源的MSC注射液在接受治療后發(fā)生AKI的高風險患者中的安全性和有效性。心臟泵手術(shù)。在本試驗的六個月隨訪期間未觀察到特定或嚴重的不良反應。這些觀察表明，間充質(zhì)干細胞的給藥在所用劑量下是安全的，并且對腎功能具有保護作用。

另一項針對順鉑介導的AKI腫瘤患者進行的臨床試驗 (NCT01275612) 已完成II期。本研究旨在測試離體增殖性間充質(zhì)干細胞作為恢復腎功能的治療方法的可行性和安全性。

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慢性腎?。–KD）是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，因為治療費用高昂并且對受影響患者的健康有重大影響。CKD與糖尿病、高血壓和心血管疾病的高風險相關(guān)，并導致腎功能喪失。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的基礎(chǔ)研究

慢性腎病的主要癥狀是腎臟再生能力下降。多項研究表明，MSCs在動物CKD模型中誘導再生效應 。一些研究表明，施用MSCs通過減少炎癥浸潤、纖維化和腎小球硬化來提供顯著的腎臟保護。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床研究

目前有四項臨床試驗正在評估間充質(zhì)干細胞的療法治療慢性腎病的安全性和有效性。

2014年進行了一項使用自體骨髓 (bm) 的臨床試驗，并對6名患者進行了I期探索性研究（NCT02166489)。本研究旨在評估使用自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的安全性和耐受性。在bmMSC給藥后的12個月內(nèi)沒有觀察到與細胞相關(guān)的不良反應。由于樣本量小、缺乏對照組和隨訪時間短，該研究限制了MSCs的治療效果；需要進一步的研究來證實自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的療效。

該試驗證明了自體骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈移植的安全性和耐受性。BMMSC在ADPKD患者中的療效應該在我們打算進行的更大人群的隨機安慰劑對照試驗中進行研究。

另一項使用adMSC的臨床試驗于2013年進行，I期探索性研究涉及6名患者 (NCT01840540)。

本研究旨在測試使用脂肪間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病患者的安全性和毒性。其他臨床試驗正在使用自體bmMSCs（NCT02195323）并使用AD-MSC（NCT02266394和NCT01840540）。這些臨床研究正在進行或已經(jīng)完成，但結(jié)果尚未公布。

盡管最近在臨床管理方面取得了進展，但糖尿病通常會進展為CKD。此外，糖尿病腎病（DKD），也稱為糖尿病腎?。―N），可引起腎臟損害。DKD是由涉及腎臟和其他器官和組織的復雜機制引起的。DKD 患者的五年死亡率約為39%，這與許多癌癥的死亡率相似。然而，還沒有開發(fā)出治療DKD的成功的特異性療法。

目前的治療包括早期檢測、血糖控制和血壓調(diào)節(jié)。多項研究表明，間充質(zhì)干細胞給藥可改善糖尿病腎病癥狀，包括血清肌酐和BUN水平升高以及腎小球肥大。這些結(jié)果表明，MSCs的全身給藥通過其抗炎特性在 DKD 動物模型中誘導有益作用。MSC已被證明可以降低炎癥因子的水平，例如 TNFa、IL-6 和 IL-1b 以及巨噬細胞的浸潤。

一項旨在使用基于間充質(zhì)干細胞療法開發(fā)糖尿病腎病新療法的臨床試驗正在進行中 (?NCT02585622?)。這項臨床研究正在研究骨髓間充質(zhì)干細胞療法在糖尿病小鼠模型中的安全性、可行性、耐受性和有效性(表格1)。

病理狀況	來源類型	發(fā)現(xiàn)	參考
急性腎損傷 (AKI)	骨髓間充質(zhì)干細胞	防止腎小管損傷，M2巨噬細胞浸潤和減少炎癥反應，改善腎功能	[41]
AKI	UC衍生的 MSC	降低BUN和肌酐水平，恢復腎臟病變和細胞衰老，改善腎小球濾過，誘導增殖	[42 , 43]
臨床試驗 (AKI)	骨髓間充質(zhì)干細胞	I期，16名患者的探索性研究，評估MSC給藥的安全性和有效性	NCT00733876 [5 , 26 , 47 ]
臨床試驗 (AKI)	骨髓間充質(zhì)干細胞	II期，順鉑介導的AKI腫瘤患者，MSC治療的可行性和安全性測試，恢復腎功能的治療	NCT01275612
慢性腎臟病（CKD）	AD衍生的MSC	通過治療吡格列酮恢復MSC功能，例如線粒體功能障礙，減少對甲酚介導的細胞凋亡	[19]
CKD合并腎血管性高血壓	骨髓間充質(zhì)干細胞	增強腎功能，增加ATP酶活性，改善腎臟形態(tài)，減少腎纖維化	[20]
慢性腎臟病	骨髓間充質(zhì)干細胞	減輕腎纖維化和慢性炎癥，減少膠原蛋白沉積，調(diào)節(jié)趨化因子和細胞因子表達	[56]
臨床試驗（CKD）	骨髓間充質(zhì)干細胞	I期，評估MSC給藥的安全性和耐受性，改善腎功能	NCT02166489 [57]
臨床試驗（CKD）	骨髓間充質(zhì)干細胞	第一階段，MSC管理的安全性測試	NCT02195323
臨床試驗（CKD）	AD衍生的MSC	第一階段，調(diào)查MSC給藥的安全性和毒性，確認MSC標志物、經(jīng)典和非經(jīng)典標志物的特征。	NCT01840540 [58]
臨床試驗（CKD）	AD衍生的MSC	I期，正在進行的臨床試驗，測量腎功能的血液和尿液標記物	NCT02266394
糖尿病腎病 (DKD)	骨髓間充質(zhì)干細胞	降低肌酐和BUN水平，改善腎小球肥大，抗炎作用	[61]
臨床試驗（DKD）	骨髓間充質(zhì)干細胞	I期，II期，正在進行的臨床試驗，調(diào)查MSC治療的安全性、可行性、耐受性和療效	NCT02585622 [62]

結(jié)論

基礎(chǔ)研究和臨床試驗證明了使用間充質(zhì)干細胞治療腎病的可行性、安全性和有效性。該綜述表明，間充質(zhì)干細胞可用作急性和慢性腎臟疾病的治療劑。

主要參考文獻：Yun CW, Lee SH. Potential and Therapeutic Efficacy of Cell-based Therapy Using Mesenchymal Stem Cells for Acute/chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2019 Apr 1;20(7):1619. doi: 10.3390/ijms20071619. PMID: 30939749; PMCID: PMC6479813.

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