腦癱 (CP) 是兒童期最常見的殘疾，不幸的是，有效的干預(yù)措施有限，也沒有神經(jīng)再生治療。雖然CP有多種病因，但該病癥的特點是對發(fā)育中的大腦造成傷害。腦成像發(fā)現(xiàn)50%至76%CP患者存在白質(zhì)、灰質(zhì)和局灶性病變部位的異常和/或體積減少。

干細(xì)胞療法，包括神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)，正在研究預(yù)防或修復(fù)腦損傷，并為CP提供科學(xué)上合理的治療方法。與其他干細(xì)胞類型（包括間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血細(xì)胞和造血干細(xì)胞）不同，NSCs能夠大量移植到受損的大腦中。在腦內(nèi)，移植的NSC可以形成三種主要的腦細(xì)胞類型：少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。因此，NSCs為CP患者提供了神經(jīng)再生的希望，并為治療圍產(chǎn)期腦損傷提供了強(qiáng)有力的、不斷積累的臨床前證據(jù)。

迄今為止，我們已經(jīng)看到許多已發(fā)表的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱臨床試驗證明了安全性和一些早期療效，然而需要解決一些重要的實踐和倫理考慮，以幫助進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱主要考慮哪些問題？

• 01，首先，NSCs最初是從胎兒組織中獲得的，現(xiàn)在可以從胚胎和誘導(dǎo)多能 (iPSC) 干細(xì)胞中獲取。然而胎兒和胚胎干細(xì)胞通常被認(rèn)為是“道德上有爭議的”，盡管最近有報道稱公眾支持使用它們。盡管文獻(xiàn)中有公眾意見，但CP社區(qū)對這些細(xì)胞類型的臨床使用的具體觀點尚不清楚。

• 02，其次，可能需要伴隨手術(shù)來提高NSC治療的療效，例如神經(jīng)外科和免疫抑制。NSCs沒有免疫特權(quán)，供體NSCs可能會被免疫系統(tǒng)排斥，因此可能需要長期免疫抑制。此外，移植的NSCs穿過血腦屏障或脈絡(luò)叢并遷移穿過受損大腦的能力有限。由于神經(jīng)再生是該療法的目標(biāo)，因此大多數(shù)臨床前研究都采用直接將神經(jīng)干細(xì)胞注射到大腦中的方法，因此神經(jīng)外科手術(shù)可能是必要的。這兩種伴隨程序都存在風(fēng)險，可能會使這種療法不太為CP社區(qū)所接受。免疫抑制的副作用可能包括高血壓、腎毒性和感染風(fēng)險增加。

• 03，最后，神經(jīng)外科手術(shù)具有不同的風(fēng)險，例如出血以及使用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑的風(fēng)險。因此，考慮到這些值得注意的因素，評估CP社區(qū)的意見非常重要。

近期，澳大利亞哈德遜醫(yī)學(xué)研究所在《Stem Cell Res Ther》國際期刊發(fā)表一篇關(guān)于腦癱患者家屬對于神經(jīng)干細(xì)胞療法治療腦癱的可接收性的文章，研究人員認(rèn)為目前神經(jīng)干細(xì)胞移植在應(yīng)用腦癱方面的可行性如何？患者及家屬是否愿意使用神經(jīng)干細(xì)胞療法來改善腦癱的癥狀？來自腦癱患者及家屬的意見非常重要。因此進(jìn)行一項臨床試驗綜述調(diào)查。

方法：患有CP的澳大利亞居民和CP患者的父母/照顧者完成了一份調(diào)查問卷，以確定他們是否愿意使用來自三種來源（胎兒、胚胎和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）的神經(jīng)干細(xì)胞，以及他們是否愿意接受具有潛在治療效果的伴隨手術(shù)（神經(jīng)外科、免疫抑制）風(fēng)險。為了進(jìn)一步探討他們的觀點，參與者還回答了關(guān)于他們對NSC來源的倫理擔(dān)憂以及他們對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療后有意義結(jié)果的看法的問題。

主要調(diào)查的問題：神經(jīng)干細(xì)胞來源、神經(jīng)外科、免疫抑制、參與臨床試驗的意愿和有意義的運動改善等關(guān)鍵的問題進(jìn)行分析。

結(jié)果：總共有232人同意了接受調(diào)查。盡管需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)和免疫抑制，但參與者愿意使用來自所有三種細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞，并且愿意接受 神經(jīng)干細(xì)胞治療?；颊吒叨仍敢馐褂酶鞣N來源的神經(jīng)干細(xì)胞治療腦癱

大多數(shù)參與者愿意使用所有三種類型的神經(jīng)干細(xì)胞移植（圖1a) 作為治療他們自己的CP或他們照顧的患有CP的孩子/人（胎兒，79.1%；胚胎，84.3%；iPSC，89.6%）（圖1b)。

比較三種細(xì)胞來源的NSC的使用意愿，與胎兒NSC相比，參與者更愿意使用胚胎NSC，與胎兒和胚胎NSC相比，參與者更愿意使用iPSC-NSC。被照顧的兒童/人的GMFCS水平與使用iPSC衍生的NSC的意愿存在顯著差異相關(guān)。此外，參與者年齡與使用胚胎衍生NSCs的意愿的顯著差異相關(guān)，事后分析顯示30-39歲的參與者比60歲以上的參與者更愿意使用胚胎衍生的NSC ( p=0.005)。

所有三個神經(jīng)干細(xì)胞來源的道德問題都很低

大多數(shù)參與者表示，他們對來自胎兒、胚胎或iPSC來源的神經(jīng)干細(xì)胞沒有倫理擔(dān)憂（分別為 80.8%、86.9%、95.9%）（圖1C）。

患者一般愿意使用神經(jīng)外科和免疫抑制作為NSC治療的伴隨程序，但有一定程度的猶豫

神經(jīng)外科和免疫抑制可能是有效神經(jīng)干細(xì)胞治療的必要組成部分; 然而，兩者都與增加的風(fēng)險有關(guān)。參與者考慮了神經(jīng)外科手術(shù)的一系列好處，包括它允許將神經(jīng)干細(xì)胞直接給予受傷部位，使神經(jīng)干細(xì)胞移植最有效，并且是使用神經(jīng)干細(xì)胞代替死亡腦細(xì)胞的唯一方法。向參與者呈現(xiàn)的風(fēng)險包括1-2%的出血風(fēng)險、1-2%的感染風(fēng)險和<1%的麻醉劑過敏風(fēng)險。

向參與者展示的免疫抑制的潛在風(fēng)險包括免疫系統(tǒng)功能下降至少9個月。向參與者展示的免疫抑制的好處包括延長NSC在大腦中的存活時間，增加神經(jīng)干細(xì)胞的好處，這可能會導(dǎo)致更大的認(rèn)知和運動改善。

此外，鑒于需要使用免疫抑制，59.7%參與者愿意使用NSC（圖2b)。兩種伴隨手術(shù)都存在明顯的不確定性，因為神經(jīng)外科和免疫抑制的第二常見反應(yīng)是“不確定”（分別為20.3%和22.9%）。此外，與神經(jīng)外科手術(shù)相比，參與者使用免疫抑制的意愿明顯較低 (?p=0.003)。

參與者愿意使用神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)，因為需要a通過神經(jīng)外科手術(shù)和b結(jié)合免疫抑制來管理它們。c鑒于需要神經(jīng)外科和免疫抑制作為NSC治療的伴隨，他們選擇參加臨床試驗的可能性。

參與者可能會參加NSC臨床試驗 (55.2%)，即使需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)和免疫抑制，最常見的反應(yīng)是“極有可能”（30.6%，n=57），其次是“不確定”（21.0?%） ,?n=39) (圖?2個C）。參與者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)并未顯著影響響應(yīng)。

對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的支持隨著接受者年齡的增加而增加

導(dǎo)致CP的腦損傷通常發(fā)生在懷孕期間或出生前后。來自臨床前研究的證據(jù)表明，損傷后早期用干細(xì)胞治療可獲得最佳結(jié)果。因此，鑒于需要同時使用神經(jīng)外科手術(shù)和免疫抑制，我們想衡量五個接受者年齡組（從新生兒到成人）對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的支持是否不同。

新生兒接受者最常見的反應(yīng)是“不確定”（30.1%，n=56），其次是“強(qiáng)烈支持”（28.0%，n=52）。有趣的是，嬰兒、兒童、青少年和成人最常見的反應(yīng)是“強(qiáng)烈支持”（32.8%、38.7%、44.1%、52.7%），并且支持顯著增加。建議接受者年齡增加。

參與者支持神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 治療，因為需要通過神經(jīng)外科手術(shù)進(jìn)行治療，并結(jié)合五個年齡組的免疫抑制：a 新生兒，0-3 個月，b嬰兒，0-18 個月，c兒童，18 個月和以上，d青少年和e成人

在運動和非運動結(jié)果領(lǐng)域定義一系列有意義的治療效果

根據(jù)他們對CP的生活經(jīng)驗，參與者被問及如果他們將來考慮接受干細(xì)胞治療，什么會構(gòu)成運動功能的微小但顯著的改善。向參與者提供了一份關(guān)于干細(xì)胞治療的假設(shè)性考慮因素列表，包括15%的感染幾率、2%的其他不良事件風(fēng)險和10-20%的運動功能改善。從參與者的自由文本回復(fù)中，內(nèi)容分析產(chǎn)生了七類治療效果（和九個子類），包括粗大和精細(xì)運動功能，以及其他各種非運動領(lǐng)域，包括日常生活活動、認(rèn)知功能和智力能力、溝通、獨立性、生活質(zhì)量和“任何改善”（表3)。

類別/子類別	描述	示例響應(yīng)
運動功能	提高進(jìn)行隨意運動和控制不隨意運動的能力	“運動功能的任何改善對我兒子來說都是極好的，因為他沒有任何獨立/有意的運動?！?/td>
精細(xì)運動功能	使用手和較小的肌肉群（如手指）改善小動作	“手指/手的更精細(xì)的運動控制能夠更好地抓住和操縱事物。”
粗大運動功能	提高涉及大肌肉群的技能，例如站立、行走、跑步、爬行、穩(wěn)定性、靈活性、平衡和協(xié)調(diào)	“……如果他的走路稍微進(jìn)步一點點就好了?！?/td>
腦癱運動障礙	減少運動障礙的癥狀，包括痙攣、肌張力障礙和共濟(jì)失調(diào)	“我腿部肌肉的痙攣減少了?！?/td>
日常生活活動	提高執(zhí)行基本和日常日常任務(wù)的能力	“提高日常工作能力?！?/td>
自理	提高執(zhí)行基本日常任務(wù)以照顧自己的能力，例如梳理、進(jìn)食、洗澡和如廁	“讓她能夠拿著叉子或勺子自己吃飯?！?/td>
接送服務(wù)	改進(jìn)的轉(zhuǎn)移，例如，從輪椅到馬桶，進(jìn)出車輛	“更容易從輪椅轉(zhuǎn)移到床上或廁所，然后再返回?！?/td>
社會化	改善社交，例如玩耍、跟上同齡人、運動、手工藝和音樂	“像其他孩子一樣玩耍?！?/td>
認(rèn)知功能和智力	改善認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、理解和智力	“提高她的智力/心智能力。”
溝通	提高溝通能力，例如提高說話速度和清晰度，使用通訊設(shè)備	“如果你能告訴我這可能有助于他說話，或者用他的手清楚地簽名，我可能會冒險?！?/td>
獨立	提高腦癱患者或父母/照顧者的獨立性，包括減少對父母/照顧者的依賴	“如果它實現(xiàn)了獨立或一定程度的獨立，那么冒險是值得的?！薄叭绻业男值苣軌蛟跊]有家人幫助的情況下幫助自己做好準(zhǔn)備或者能夠稍微運送自己，那就太好了?！?/td>
對干預(yù)的依賴	減少使用或獨立于物理治療、藥物、手術(shù)、設(shè)備和干預(yù)措施，例如肉毒桿菌素、踝足矯形器	“……放棄肉毒桿菌素注射的能力?！薄啊瓬p少髖部或脊柱的反復(fù)手術(shù)。”
生活質(zhì)量	提高腦癱患者、父母、照顧者或家人的生活質(zhì)量	“……改善他們的生活質(zhì)量和家庭的生活質(zhì)量。”
身體的	減少疼痛、疲勞和受傷風(fēng)險	“我希望能夠有更好的日子，而不是更糟糕的日子。醒來時沒有痛苦。”
心理	更幸福的生活、尊嚴(yán)和自信	“這意味著包容。并向她證明她是一筆寶貴的財富。目前，她被人議論、忽視或貶低?！?/td>
任何改進(jìn)	任何領(lǐng)域的任何改進(jìn)都被認(rèn)為是“有價值的”	“我們會采取任何我們能得到的改進(jìn)。”

討論

這是第一項調(diào)查澳大利亞CP社區(qū)人士對神經(jīng)干細(xì)胞療法治療腦癱的可接受性的研究。

我們發(fā)現(xiàn)總體而言，>75%的參與者愿意在所有三種細(xì)胞來源（胎兒、胚胎和iPSC）中使用神經(jīng)干細(xì)胞，支持使用這些細(xì)胞類型作為腦癱的潛在治療方法。

此外，該研究表明，如果有嚴(yán)格的監(jiān)管，參與者會接受人類胚胎干細(xì)胞。

參與者愿意使用神經(jīng)干細(xì)胞，盡管需要接受“有風(fēng)險的”神經(jīng)外科和免疫抑制手術(shù)，并表示愿意參加神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的臨床試驗。這與一項針對脊髓損傷患者的調(diào)查一致，該調(diào)查顯示參與者將在干細(xì)胞臨床試驗中承擔(dān)特定水平的風(fēng)險（例如，1%的感染風(fēng)險）。這些結(jié)果并不令人驚訝，因為我們知道許多患者愿意花費巨大的經(jīng)濟(jì)成本前往接受具有潛在風(fēng)險的干細(xì)胞治療。

結(jié)論

神經(jīng)干細(xì)胞移植有可能改善腦癱中受傷的腦組織并減輕癥狀/功能，但圍繞神經(jīng)干細(xì)胞移植治療用途的復(fù)雜考慮需要利益相關(guān)者和社區(qū)的意見。

在這里，我們已經(jīng)表明，即使提供了道德和實際考慮因素，澳大利亞腦癱社區(qū)的人們也支持神經(jīng)干細(xì)胞移植治療。

參考資料：Smith MJ, Finch-Edmondson M, Miller SL, Webb A, Fahey MC, Jenkin G, Paton MCB, McDonald CA. Acceptability of neural stem cell therapy for cerebral palsy: survey of the Australian cerebral palsy community. Stem Cell Res Ther. 2023 Feb 3;14(1):18. doi: 10.1186/s13287-023-03246-2. PMID: 36737828; PMCID: PMC9898914.

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