介紹

人間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSC) 是培養(yǎng)的多能干細(xì)胞，能夠自我更新并在適當(dāng)?shù)拇碳は略隗w外分化成各種組織。

目前研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自自體或同種異體來(lái)源的外源性hMSCs提供藥物和再生輔助，因此，有人提出 MSCs 應(yīng)該是藥物信號(hào)細(xì)胞的簡(jiǎn)稱（圖1）。由于其免疫調(diào)節(jié)功能，自體和同種異體細(xì)胞都可以在宿主內(nèi)自由發(fā)揮作用。hMSCs通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生和增加白細(xì)胞介素10?(IL-10)來(lái)促進(jìn)淋巴細(xì)胞T輔助細(xì)胞2 (Th2) 反應(yīng)。

此外，它們還會(huì)改變抗原呈遞成熟并抑制T細(xì)胞識(shí)別和擴(kuò)增。除了它們的再生特性外，hMSC還顯示出很高的免疫調(diào)節(jié)潛力。這些觀察結(jié)果啟動(dòng)了hMSCs作為免疫疾病療法的潛在用途。盡管這些治療已顯示出可喜的結(jié)果，但個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)仍然存在差異，并且所需的細(xì)胞數(shù)量非常多。

A. 同種異體MSCs治療。

B. 自體MSCs治療。在施用MSC后，它們遷移到與細(xì)胞因子爆發(fā)相關(guān)的炎癥和組織損傷部位，通過(guò)分泌能夠刺激局部干細(xì)胞修復(fù)損傷部位的生物活性分子來(lái)產(chǎn)生再生微環(huán)境。

C. MSCs的主要來(lái)源：胎盤、皮下脂肪組織、骨髓、外周血。

D. 審查的臨床試驗(yàn)中的目標(biāo)問(wèn)題或器官：脊髓、骨髓、軟骨、心臟、肺和脂肪組織。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源

臨床環(huán)境中使用的hMSC來(lái)源很多。它們分為兩種類型的來(lái)源：成人MSCs，包括骨髓、脂肪組織、外周血和牙髓，以及新生兒組織來(lái)源的MSCs，從胎盤、羊膜和臍帶中獲得。

MSCs具有體外分化潛能和體內(nèi)分泌營(yíng)養(yǎng)性生物活性因子的事實(shí)，已有許多臨床前動(dòng)物研究報(bào)道，MSCs 能夠促進(jìn)膝骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中的軟骨和軟骨下骨修復(fù)。此外，還針對(duì)缺血性中風(fēng)進(jìn)行了臨床前動(dòng)物研究，其中MSC持續(xù)改善了多個(gè)結(jié)果參數(shù)。風(fēng)濕病、心血管病、呼吸系統(tǒng)疾病和代謝病也有類似的臨床前動(dòng)物研究報(bào)告。鑒于MSC的多功能性，它們似乎可以在人體組織損傷模型的大量臨床相關(guān)環(huán)境中提供治療劑。

到2020年6月，在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的MSC臨床試驗(yàn)超過(guò)1,138項(xiàng)使用MSCs作為治療劑，比2012年列出的220項(xiàng)顯著增加。不幸的是，這些研究中只有18項(xiàng)發(fā)表了結(jié)果。本綜述的目的是分析MCS在臨床環(huán)境中的不同應(yīng)用，以說(shuō)明其治療應(yīng)用的不斷增長(zhǎng)和廣泛的潛力，這些應(yīng)用可以幫助受損組織的重建并可能挽救許多生命。

方法

搜索策略

之所以選擇Clinicaltirals.gov，是因?yàn)樗四壳笆澜缟洗蟛糠值腃T，并且它有可下載的數(shù)據(jù)用于統(tǒng)計(jì)分析。

選定的關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)是間充質(zhì)干細(xì)胞。

臨床試驗(yàn)選擇

在應(yīng)用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后，對(duì)于第1階段，共有234項(xiàng)試驗(yàn)被刪除，因?yàn)樗鼈円刺幱谠缙?階段，要么處于不適用的階段。從剩下的903個(gè)中，我們分析了它們的應(yīng)用領(lǐng)域、階段、地位和定位。對(duì)于第2階段，僅選擇了18個(gè)CT，因?yàn)樗鼈兎弦?guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)果

MSC治療應(yīng)用是一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，但在解決大量醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各種嚴(yán)重健康問(wèn)題方面顯示出巨大潛力（表1）?？赡苄枰嗟难芯縼?lái)充分利用它們的治療潛力，但可以安全地預(yù)測(cè)，在探索使用 MSCs 實(shí)現(xiàn)再生和免疫調(diào)節(jié)治療的治療效果方面正在取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

表 1。clinicaltrial.gov注冊(cè)的臨床試驗(yàn)按醫(yī)學(xué)領(lǐng)域分布

醫(yī)學(xué)專業(yè)	# CT	%	階段1	階段2	Phase3	Phase4	全部的
外傷科	234	25.9	72	137	23	2個(gè)	234
呼吸學(xué)	99	11.0	43	53	3個(gè)	0	99
神經(jīng)病學(xué)	97	10.7	31	61	4個(gè)	1個(gè)	97
心臟病學(xué)	83	9.2	21	50	12	0	83
免疫學(xué)	78	8.6	14	50	14	0	78
肝病科	53	5.9	11	39	2個(gè)	1個(gè)	53
內(nèi)分泌科	47	5.2	13	30	4個(gè)	0	47
皮膚科	31	3.4	9	22	0	0	31
消化內(nèi)科	30	3.3	9	20	1個(gè)	0	30
腎臟科	27	3.0	12	15	0	0	27
血液學(xué)	25	2.8	9	13	2個(gè)	1個(gè)	25
腫瘤學(xué)	24	2.7	10	13	1個(gè)	0	24
婦科	16	1.8	5個(gè)	11	0	0	16
精神病學(xué)	16	1.8	2個(gè)	13	0	1個(gè)	16
泌尿外科	16	1.8	9	6個(gè)	1個(gè)	0	16
眼科	11	1.2	3個(gè)	7	1個(gè)	0	11
牙科	10	1.1	2個(gè)	8個(gè)	0	0	10
其他	6個(gè)	0.7	3個(gè)	3個(gè)	0	0	6個(gè)
全部的	903	100	278	551	68	6個(gè)	903

CT進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)

到2020年6月，全球有1,138家注冊(cè)CT使用MSC來(lái)研究其治療潛力。自1995年首次報(bào)告以來(lái)，在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的CT顯著增加。19年開(kāi)始于1995年至2005年，159次于2006年至2010年開(kāi)始，420 次于2011年至2015年開(kāi)始，2016 年又增加了490次–2020年，現(xiàn)在已經(jīng)注冊(cè)了27個(gè)，并將在未來(lái)幾個(gè)月內(nèi)開(kāi)始（圖2）。

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，總共移除了235個(gè)CT：31個(gè)處于早期1期，130個(gè)處于不適用階段，74個(gè)沒(méi)有可用階段。然而，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，分析了903例。在其余的CT中，6 項(xiàng)CT處于第4階段，68項(xiàng)處于第3階段，551項(xiàng)處于第2階段，278項(xiàng)處于第1階段。然而，在如此大量的試驗(yàn)中，只有18項(xiàng)發(fā)表了結(jié)果。其余CT人員情況：未開(kāi)始招募103人，招募中181人，應(yīng)聘14人，在職未招60人，停職9人，解聘27人，退出28人，完成242人， 239個(gè)狀態(tài)未知（圖3）。

地理分布的調(diào)查結(jié)果

目前入選的903CT分布在全球51個(gè)國(guó)家。中國(guó)和美國(guó)分別以228項(xiàng)和186項(xiàng)CT 領(lǐng)先研究。緊隨其后的是西班牙69項(xiàng)、韓國(guó)62項(xiàng)、伊朗44項(xiàng)、巴西21項(xiàng)、法國(guó)20項(xiàng)、約旦20項(xiàng)和印度19項(xiàng)。其中許多 CT 在不同國(guó)家設(shè)有多個(gè)地點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了國(guó)際合作在科學(xué)研究中的重要性。第一階段278個(gè)CT中：美國(guó)83個(gè)，中國(guó)60個(gè)，伊朗25個(gè)，韓國(guó)20個(gè)，臺(tái)灣9個(gè)，西班牙9個(gè)，約旦8個(gè)，巴西6個(gè)，埃及4個(gè)， 4個(gè)在日本。

第二階段551個(gè)CT中：中國(guó)154個(gè)，美國(guó)88個(gè)，西班牙59個(gè)，韓國(guó)32個(gè)，法國(guó)16個(gè)，伊朗15個(gè)，印度13個(gè)，約旦12個(gè)，巴西12個(gè)， 10在貝拉勒斯。第三階段68個(gè)CT中：中國(guó)13個(gè)，美國(guó)13個(gè)，韓國(guó)10個(gè)，埃及4個(gè)，伊朗5個(gè)，波蘭3個(gè)，巴西3個(gè)，法國(guó)2個(gè)，土耳其2個(gè)， 2個(gè)在俄羅斯。最后，在第 4 階段的6個(gè)CT中：2個(gè)位于美國(guó)，1 個(gè)位于埃及，1個(gè)位于中國(guó)，1個(gè)位于意大利，1個(gè)位于印度（出于描述原因，僅包括前 10 個(gè)國(guó)家，以獲取完整描述表2和圖 3）。

表2：在世界各地上市的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

國(guó)家	全部的	百分比	階段1	階段2	Phase3	第四階段
中國(guó)	228	25.25	60	154	13	1個(gè)
美國(guó)	186	20.60	83	88	13	2個(gè)
西班牙	69	7.64	9	59	1個(gè)	0
韓國(guó)	62	6.87	20	32	10	0
伊朗	44	4.87	25	15	4個(gè)	0
巴西	21	2.33	6個(gè)	12	3個(gè)	0
法國(guó)	20	2.21	2個(gè)	16	2個(gè)	0
約旦	20	2.21	8個(gè)	12	0	0
印度	19	2.10	4個(gè)	13	1個(gè)	1個(gè)
埃及	16	1.77	4個(gè)	7	4個(gè)	1個(gè)
臺(tái)灣	13	1.44	9	4個(gè)	0	0
俄羅斯	12	1.33	2個(gè)	8個(gè)	2個(gè)	0
波蘭	11	1.22	4個(gè)	4個(gè)	3個(gè)	0
比利時(shí)	11	1.22	1個(gè)	9	1個(gè)	0
丹麥	10	1.11	3個(gè)	6個(gè)	1個(gè)	0
白俄羅斯	10	1.11	0	10	0	0
德國(guó)	10	1.11	2個(gè)	8個(gè)	0	0
荷蘭	9	1.00	2個(gè)	6個(gè)	1個(gè)	0
印度尼西亞	9	1.00	3個(gè)	6個(gè)	0	0
以色列	8個(gè)	0.89	1個(gè)	7	0	0
馬來(lái)西亞	8個(gè)	0.89	1個(gè)	7	0	0
瑞典	8個(gè)	0.89	3個(gè)	5個(gè)	0	0
加拿大	8個(gè)	0.89	4個(gè)	4個(gè)	0	0
意大利	7	0.78	2個(gè)	4個(gè)	0	1個(gè)
土耳其	7	0.78	1個(gè)	4個(gè)	2個(gè)	0
巴拿馬	7	0.78	0	7	0	0
越南	7	0.78	1個(gè)	6個(gè)	0	0
巴基斯坦	6個(gè)	0.66	2個(gè)	4個(gè)	0	0
英國(guó)	6個(gè)	0.66	2個(gè)	4個(gè)	0	0
日本	6個(gè)	0.66	4個(gè)	2個(gè)	0	0
智利	5個(gè)	0.55	0	4個(gè)	1個(gè)	0
希臘	4個(gè)	0.44	0	3個(gè)	1個(gè)	0
捷克共和國(guó)	4個(gè)	0.44	1個(gè)	3個(gè)	0	0
墨西哥	3個(gè)	0.33	1個(gè)	1個(gè)	1個(gè)	0
哥倫比亞	3個(gè)	0.33	0	3個(gè)	0	0
沙特阿拉伯	3個(gè)	0.33	1個(gè)	2個(gè)	0	0
澳大利亞	3個(gè)	0.33	2個(gè)	1個(gè)	0	0
奧地利	2個(gè)	0.22	0	1個(gè)	1個(gè)	0
哈薩克斯坦	2個(gè)	0.22	0	1個(gè)	1個(gè)	0
新加坡	2個(gè)	0.22	0	2個(gè)	0	0
特立尼達(dá)和多巴哥	2個(gè)	0.22	0	2個(gè)	0	0
瑞士	2個(gè)	0.22	1個(gè)	1個(gè)	0	0
挪威	2個(gè)	0.22	2個(gè)	0	0	0
厄瓜多爾	1個(gè)	0.11	0	0	1個(gè)	0
黎巴嫩	1個(gè)	0.11	0	0	1個(gè)	0
芬蘭	1個(gè)	0.11	0	1個(gè)	0	0
愛(ài)爾蘭	1個(gè)	0.11	0	1個(gè)	0	0
斯洛文尼亞	1個(gè)	0.11	0	1個(gè)	0	0
烏克蘭	1個(gè)	0.11	0	1個(gè)	0	0
開(kāi)曼群島	1個(gè)	0.11	1個(gè)	0	0	0
泰國(guó)	1個(gè)	0.11	1個(gè)	0	0	0
全部的	903	100.00	278	551	68	6個(gè)

在注冊(cè)CT數(shù)量最多的美國(guó)和中國(guó)之后，對(duì)其他進(jìn)行CT的國(guó)家進(jìn)行比較顯示，他們的CT已經(jīng)進(jìn)入第2階段的比例更高：白俄羅斯10個(gè)（全部）、西班牙59個(gè)（85.51%）、法國(guó)20個(gè)（80%)，印度19次 (68.42%)，而中國(guó)進(jìn)行154次 (67.54%)，美國(guó)88次 (47.31%)。有趣的是，在已經(jīng)進(jìn)入第三階段的CTS中，韓國(guó)以10個(gè)（16.13%）領(lǐng)先，而中國(guó)和美國(guó)各有13個(gè)（分別為6.7%和5.7%）。此外，有趣的是，擁有少于5個(gè)CT的國(guó)家已經(jīng)將至少一個(gè)CT推進(jìn)到第3階段：墨西哥、厄瓜多爾、黎巴嫩、奧地利和哈薩克斯坦（圖3）。

討論

自首次命名以來(lái)，MSC研究在過(guò)去三十年中取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。本綜述重點(diǎn)介紹了骨髓、胎盤和脂肪來(lái)源的MSCs以及CT在世界范圍內(nèi)的應(yīng)用，重點(diǎn)是它們的臨床應(yīng)用。大多數(shù)CT被發(fā)現(xiàn)用于膝骨關(guān)節(jié)炎，但在心臟病學(xué)、肺病學(xué)和免疫疾?。ㄈ缢拗骺挂浦参锓磻?yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩?。┑拿庖哒{(diào)節(jié)領(lǐng)域也有大量CT。這些CT是創(chuàng)新細(xì)胞療法新領(lǐng)域的先驅(qū)，為未來(lái)的全球公共衛(wèi)生提供潛在益處，因?yàn)樗鼈冡槍?duì)的是目前尚無(wú)有效治療方法的疾病，而MSC已顯示出初步的積極結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用

大多數(shù)已經(jīng)公布了 MSC 臨床應(yīng)用的疾病是目前沒(méi)有達(dá)到理想結(jié)果的特定治療方法的疾病。在心臟病學(xué)領(lǐng)域，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有希望的結(jié)果；擴(kuò)張型心肌病和缺血性或非缺血性心力衰竭等疾病在臨床和病理生理學(xué)方面都有改善。局部（心肌內(nèi)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)和經(jīng)心內(nèi)膜）或靜脈內(nèi)遞送的MSC，以及自體或同種異體骨髓 MSC來(lái)源，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心臟功能、功能能力和生活質(zhì)量得到改善。

MSC探索的另一個(gè)治療潛力是軟骨病變和/或骨關(guān)節(jié)炎，尤其是膝關(guān)節(jié)。目前，此類疾病的治療僅包括減輕不適的姑息治療或手術(shù)替代治療，在患有這些疾病的年齡組患者中，風(fēng)險(xiǎn)通常大于益處?；贛SCs的使用，已經(jīng)發(fā)表了兩種治療策略并取得了良好的效果：關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體或同種異體骨髓MSCs以及用軟骨和同種異體骨髓MSCs的纖維蛋白膠替代軟骨中的缺陷；這兩種方法都報(bào)告了疼痛、僵硬和功能的臨床改善。

正在進(jìn)行的CT的完成預(yù)計(jì)將確認(rèn)MSC在它們已經(jīng)顯示出潛力的病理學(xué)中的有用性，并在其他疾病中提供類似的結(jié)果，因?yàn)檫@些疾病沒(méi)有有效的治療方法。探索使用其他MSCs來(lái)源以獲取其體內(nèi)功能和有效性也很重要。

結(jié)論

hMSCs的臨床應(yīng)用似乎具有廣泛的潛力，并且沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。然而，MSCs到達(dá)醫(yī)院病床或醫(yī)生辦公室還??有很長(zhǎng)的路要走。目前在clinicaltrials.gov上列出了超過(guò)1,138個(gè)注冊(cè)CT ，但預(yù)計(jì)這一數(shù)字將繼續(xù)增長(zhǎng)。越來(lái)越多的CT（包括 MSC）將有助于確定這些有前途的醫(yī)學(xué)信號(hào)細(xì)胞來(lái)源的治療潛力。