腦癱 (CP) 包括一組影響運(yùn)動、肌張力和/或姿勢的持續(xù)性非進(jìn)行性疾病。CP患者一生中的全部經(jīng)濟(jì)損失給全世界的此類患者及其家人帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；然而，仍然缺乏徹底的治愈方法。

引起腦癱的因素有哪些：通常，缺氧引起的腦損傷、遺傳因素、突變和其他幾種假設(shè)理論（包括感染/炎癥）可能導(dǎo)致腦組織發(fā)育不良，從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失。

腦癱癥狀表現(xiàn)：據(jù)統(tǒng)計，腦癱患者除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還有其他癥狀，如：疼痛（75%）、智力障礙（50%）、無法行走（33%）、無法說話（25%）、癲癇 (25%)、失禁 (25%) 和失明 (10%)?。

然而，目前仍然缺乏徹底的治愈方法。

干細(xì)胞已被用于許多實(shí)驗(yàn)性CP動物模型并取得了良好的效果，這取決于兩個基本特性：自我更新（產(chǎn)生相同細(xì)胞的能力）和多能性（產(chǎn)生多種細(xì)胞類型的能力）。

治療腦癱新途徑：臍帶血干細(xì)胞移植治療腦癱的作用機(jī)制

基于臍帶血 (UCB) 的干預(yù)措施正在成為一種科學(xué)上合理的治療方法，并且可能治愈CP。干細(xì)胞已被用于許多實(shí)驗(yàn)性CP動物模型并取得了良好的效果。根據(jù)動物模型和臨床試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，與其他類型的干細(xì)胞相比，UCB干細(xì)胞在治療安全性和有效性、倫理學(xué)、非腫瘤增殖、可及性、易于保存和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)方面具有優(yōu)勢。目前，由于UCB的成分復(fù)雜且具有不同的治療機(jī)制，因此基于UCB的CP干預(yù)措施的使用受到限制。這些可以分為三個方面：歸巢和神經(jīng)再生、營養(yǎng)因子分泌和神經(jīng)保護(hù)作用。

大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究中心在一篇文章綜述中總結(jié)了臍帶血干細(xì)胞活性成分的特征及其治療腦癱的作用機(jī)制。這篇綜述重點(diǎn)介紹了有關(guān)臍帶血干細(xì)胞移植的當(dāng)前研究結(jié)果和臨床證據(jù)，這些研究結(jié)果和臨床證據(jù)有助于提供治療建議、為治療干預(yù)決策提供信息，并有助于指導(dǎo)未來的研究。

臍帶血干細(xì)胞治療腦癱的機(jī)制

細(xì)胞治療研究中涉及的臍帶血干細(xì)胞成分顯示在表格1。與其他類型的干細(xì)胞相比，來自UCB的干細(xì)胞在CP治療安全性和有效性 、倫理學(xué)、非腫瘤增殖、可及性、易于保存和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)等方面具有優(yōu)勢，基于動物模型和臨床試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)。

在動物研究中，臍帶血細(xì)胞療法取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展（遷移至位點(diǎn)、改善功能喪失和預(yù)防白質(zhì)損傷）。令人鼓舞的是，在臨床試驗(yàn)中，臍帶血干細(xì)胞治療已被證明是一種安全、可行且潛在有效的CP治療方法，特別是在患者的運(yùn)動功能恢復(fù)和急性期后新生兒腦損傷中。

CB-MSCs：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞；CB-USSCs：臍帶血來源的非限制性成體干細(xì)胞；CB-CBEs：臍帶來源的胚胎樣干細(xì)胞；CB-MPCs：臍帶血來源的多能祖細(xì)胞；CB-EPCs：臍帶血來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞；CB-Tregs：臍帶血來源的T調(diào)節(jié)細(xì)胞；CB-MDSCs：臍靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞；WJ-MSCs：沃頓氏膠質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞；SSEA：階段特異性胚胎抗原；HLA：人類白細(xì)胞抗原；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；MAC-1：巨噬細(xì)胞-1抗原。

處理機(jī)制可歸納如下：

歸巢促進(jìn)神經(jīng)再生：干細(xì)胞的歸巢作用是活化的干細(xì)胞注入靶腦組織后，沿濃度梯度定向遷移，并發(fā)揮再生功能的全過程。

營養(yǎng)因子的分泌：普遍認(rèn)為，歸巢后，干細(xì)胞以旁分泌方式分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)因子和血管生成因子；這些被認(rèn)為是最重要的治療機(jī)制。

免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)：UCB單核/全血細(xì)胞在圍產(chǎn)期缺血缺氧腦模型中可以降低炎癥反應(yīng)以治療損傷。

必須指出的是，這三種作用機(jī)制在細(xì)胞治療過程中是密不可分的。歸巢細(xì)胞在受傷部位定居并參與神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、軸突和組織周圍血管的形成。

• 歸巢細(xì)胞以旁分泌方式釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元和血管再生，釋放炎癥和抗炎因子保護(hù)生長環(huán)境。早期炎癥是有益的，Treg調(diào)節(jié)對于再生至關(guān)重要。大多數(shù)非歸巢細(xì)胞還釋放大量可溶性分子或以EV細(xì)胞的形式傳遞血管生成因子、細(xì)胞因子甚至miRNA以促進(jìn)再生。更多的組織再生放大了對修復(fù)損傷的影響（圖1)。為了詳細(xì)說明每個細(xì)胞或因子在UCB中的作用并找到合適的補(bǔ)充治療方案，我們分別描述這三種機(jī)制。

從采集的臍帶血中分離出五種常見成分（HSPs、MSCs、EPCs、Tregs、MDSCs），分別通過歸巢和神經(jīng)再生、營養(yǎng)因子分泌、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)等機(jī)制實(shí)現(xiàn)治療效果。這三種治療機(jī)制也是相互關(guān)聯(lián)的。

結(jié)果和展望

臍帶血干細(xì)胞移植治療腦癱的臨床試驗(yàn)

自2018年6月25日以來，共有18項(xiàng)使用臍帶血干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)已在clinicaltrials.gov注冊（表2)（ NCT01486732和NCT03203941中未上傳的注冊數(shù)據(jù)），包括10項(xiàng)已完成的研究（不包括HIE）。然而，當(dāng)麥克唐納等人。發(fā)表了他們的評論（2017年9月），CP的臨床試驗(yàn)只有11項(xiàng)（僅完成了4項(xiàng)）?，F(xiàn)在正在設(shè)計和完成更多的臨床試驗(yàn)，表明UCB是CP的有效選擇。

表2：使用臍帶血治療腦癱的臨床試驗(yàn)。從ClinicalTrials.gov獲得的信息。

NCT Number	Title	Status	Interventions	Study type	Outcome measure	Population	Research purposes
01639404	Umbilical Cord Blood Therapy for Children With Cerebral Palsy	Complete	UCB+ Rehabilitation	Single Group; Open Label	Motor Performance; Standardized Gross Motor Function; Cognitive; Visual Perception Test;	Enrollment:17 (6M-12Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01528436	Umbilical Cord Blood Therapy for Cerebral Palsy	Complete	UCB+ Rehabilitation	Randomized; Parallel; Quadruple	Gross Motor Function; Cognitive; Visual Perception Test; Muscle Strength; Brain Glucose Metabolism;	Enrollment:37 (6M-20Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01193660	Allogenic Umbilical Cord Blood and Erythropoietin Combination Therapy for Cerebral Palsy	Complete	UCB+EPO+R/UCB/EPO	Randomized; Parallel; Quadruple	Gross Motor Function; Cognitive; MRI; Brain Glucose Metabolism; 18F-FDG; Muscle Strength	Enrollment:105 (10M-10Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
02599207	Assessment of the Safety of Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusions in Children With Cerebral Palsy	Active, not recruiting	Sibling UCB	Non-Randomized; Open Label	adverse events; gross motor function	Enrollment:15 (1Y-6Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion; Neuroprotection
02025972	Allogeneic Umbilical Cord Blood Therapy in Children With CP	Complete	Allogeneic UCB	Single Group Assignment; Open Label;	Cytokine analysis; Gross Motor Function; Cognitive;	Enrollment:10 (up to 15Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion; Neuroprotection
01072370	Safety and Effectiveness of Cord Blood Stem Cell Infusion for the Treatment of Cerebral Palsy in Children	Recruiting	Autologous UCB	Randomized; Crossover Assignment; Blind	Safety, follow-up over one year with clinical and laboratory evaluations; efficacy, Gross Motor Function	Enrollment:40 (1Y-12Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01988584	Safety and Effectiveness of Banked Cord Blood or Bone Morrow Stem Cells in Children With Cerebral Palsy (CP)	Complete	Autologous SC/ Saline	Randomized; Crossover Assignment; Triple	Safety Late functional outcome	Enrollment:20 (2Y-10Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion; Neuroprotection
03473301	A Study of UCB and MSCs in Children With CP: ACCeNT-CP	Not yet recruiting	Allogeneic UCB; MSC	Randomized; Parallel; Single	GMFM-66 score Adverse Event	Enrollment:90 (24M-60 M)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01147653	A Randomized Study of Autologous Umbilical Cord Blood Reinfusion in Children With Cerebral Palsy	Complete	Autologous UCB; Placebo	Randomized; Crossover Assignment; Quadruple	(GMFM-66) Score; Peabody Gross Motor Quotient; CP-QOL Score; MRI;	Enrollment:63 (12M-6Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
02866331	GCSF and Autologous Cord Blood Infusion in Cerebral Palsy	Recruiting	GCSF; CB; Placebo	Randomized; Parallel; Quadruple;	Safety; efficacy;	Enrollment:88 (2Y-10Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion; Neuroprotection
03130816	Mechanism of Allogeneic UCB Therapy in Cerebral Palsy	Recruiting	Allogeneic CB	Single; Open Label	GMFM; mRNA assay; GMPM	Enrollment:90 (10M-20Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion; Neuroprotection
03087110	Stem Cells in Umbilical Blood Infusion for CP	Active, not recruiting	sibling donor CB	Single; Open Label;	gross motor function; cognitive;	Enrollment:12 (1Y-16Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01991145	Allogeneic UCB Therapy With EPO in Children With CP	Complete	UCB+R/EPO	Randomized; Parallel; Quadruple;	Gross Motor Function; Cognitive;	Enrollment:92 (10M-6Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
02236065	Combination Therapy of Cord Blood and GCSF for Patients With Brain Injury or Neurodegenerative Disorders	Complete	UCB+ GCSF	Single; Open Label;	Berg Balance Scale; Gross Motor Function; ALSFRS-R; UPDRS	Enrollment:10 (19Y-75Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01506258	Autologous Stem Cells in Newborns With Oxygen Deprivation	Unknown status	SC+ Observation	Non-Randomized; Parallel; Open Label; Prevention	Effects;	Enrollment:20 (37W-42 W)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01929434	Efficacy of Stem Cell Transplantation Compared to Rehabilitation Treatment of Patients With Cerebral Paralysis	Complete	SC+ rehabilitation	Randomized; Parallel; Single	Gross Motor Function; Routine Blood Test	Enrollment:300 (1Y-14Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;
01147653	A Randomized Study of autologous Umbilical Cord Blood Reinfusion in children with cerebral palsy	Complete	Autologous UCBs	Randomized, Double-blind; Crossover Assignment	Improvement of standardized measures of neurodevelopmental function at 2 years	Enrollment:63 (12M-6Y)	Neuroregeneration; Trophic secretion;

治療效果和不良反應(yīng)

在Rizk等人的文章中，12項(xiàng)UCB治療研究是針對CP患者的。九項(xiàng)研究的結(jié)果被認(rèn)為可能有效（患者 201/276），其中四項(xiàng)研究設(shè)有對照組。67例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)：發(fā)熱（20/67）、惡心嘔吐（13/67）、皮疹（4/67）、癲癇發(fā)作（3/67）等（4/67）。關(guān)于細(xì)胞類型，31項(xiàng)研究是單核細(xì)胞，20項(xiàng)研究是間充質(zhì)干細(xì)胞，11項(xiàng)研究是自體細(xì)胞。

NCT01193660，隨機(jī)平行分配，招募了105名10個月至10歲的參與者，為期6個月的觀察期。大約31/35CP 患者加入了細(xì)胞治療組（有核UCB細(xì)胞總數(shù)>3×10⁷/kg靜注促紅細(xì)胞生成素，每周2次，連續(xù)4周，劑量為 500 IU/kg2次靜注，250IU/kg6次皮下注射，積極康復(fù)）。33/36和32/34患者被分為促紅細(xì)胞生成素和康復(fù)組和單純康復(fù)組。該研究表明，干細(xì)胞療法改善了兒童在大多數(shù)結(jié)果指標(biāo)中的功能（運(yùn)動表現(xiàn)、粗大運(yùn)動功能、認(rèn)知神經(jīng)發(fā)育結(jié)果、運(yùn)動神經(jīng)發(fā)育結(jié)果；通過腦18F-FDGPET比較腦葡萄糖代謝的變化、日?；顒又械墓δ塥?dú)立性、肌肉力量和手部功能）。這些在嚴(yán)重不良事件（肺炎、癲癇發(fā)作、流感、尿路感染、死亡）發(fā)生率方面沒有差異（UCB與促紅細(xì)胞生成素和康復(fù)組為3/35。

NCT01147653是一項(xiàng)針對1-6歲CP兒童的單次靜脈輸注1-5×10⁷個總有核細(xì)胞/公斤自體臍帶血 (ACB)的雙盲、安慰劑對照、交叉研究，在ACB治療后1年的分析中，接受劑量≥2×10⁷/kg的患者證明，適當(dāng)劑量的 ACB輸注可改善大腦連接和粗大運(yùn)動功能（粗大運(yùn)動功能測量66 (GMFM-66) 分?jǐn)?shù)顯著增加。值得注意的是，試驗(yàn)中出現(xiàn)胃腸道疾病的人數(shù)（2/63，3.17%）遠(yuǎn)少于試驗(yàn)中的NCT01193660（27/35，77.14%），但呼吸道相關(guān)感染患兒數(shù)（9/63，14.28%）遠(yuǎn)高于對照組（2/63，3.17%）。

總的來說，這些結(jié)果得出了幾個結(jié)論。UCB是CP臨床試驗(yàn)中使用最多的細(xì)胞類型之一，具有可靠的安全性和有效性。大約72.8%的CP患者受益于UCB相關(guān)細(xì)胞療法。

在一項(xiàng)臨床前動物研究中，在初始損傷的前24小時后，UCB單核細(xì)胞療法作為早期干預(yù)在HIE模型中顯示出更大的益處。早期UCB干預(yù)主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。目前自體臍帶血干細(xì)胞的療效和安全性均優(yōu)于異體臍帶血干細(xì)胞。不同的藥物和細(xì)胞類型在臨床研究中顯示出有益效果，但組合策略可能是神經(jīng)再生的未來。

潛在的細(xì)胞來源和劑量

在目前的18項(xiàng)試驗(yàn)中，有六種使用不同來源（UCB+康復(fù)；UCB+EPO；自體UCB；同種異體（同胞或其他）UCB；GCSF）和三種不同劑量（超過10M/kg 體重；超過30M/kg 體重；未提及）。一般認(rèn)為10M/kg體重是靜脈給藥的安全劑量。自體臍帶血細(xì)胞 (UCBC) 靜脈內(nèi)給藥療法可能是最安全和最可行的，因?yàn)閁CB已用于造血干細(xì)胞移植數(shù)十年。用于CP研究和試驗(yàn)的同種異體細(xì)胞很容易獲得，主要來自私人和公共銀行的UCB單位，并且非侵入性損傷的治療很容易被接受。

最佳給藥途徑

目前報告的給藥途徑是腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)或靜脈內(nèi)。腦室內(nèi)和鞘內(nèi)注射在理論上很簡單，但具有侵入性，其中的風(fēng)險對兒童來說是不可接受的。常見的并發(fā)癥有惡心嘔吐等腦膜刺激征、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。

靜脈內(nèi)途徑是最常用的非侵入性方案。示蹤劑方法表明，通過系統(tǒng)循環(huán)的大量細(xì)胞在肺部定植。靜脈和動脈給藥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肺栓塞，與給藥過快或劑量過大有關(guān)。全身通路有可能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，但很大一部分仍存在于其他器官中，并且許多不能穿過血腦屏障。Jantzie等人考慮到局部給藥可能更可行，甚至在大腦內(nèi)的注射位置也可能很重要。

結(jié)論

我們回顧了在臍帶干細(xì)胞治療腦癱中都有哪些干細(xì)胞類型及干細(xì)胞治療腦癱的作用機(jī)制。臍帶血干細(xì)胞有益于臨床應(yīng)用，其潛在機(jī)制已得到研究，并且在臨床前設(shè)置和臨床試驗(yàn)中均取得了有意義的進(jìn)展。然而，將干細(xì)胞付諸實(shí)踐還存在幾個緊迫的問題：（1）尋找低成本、高純度的干細(xì)胞來源；(2) 選擇療效和安全性最佳的干細(xì)胞類型；（3）對干細(xì)胞治療機(jī)制的深入研究；(4) 確定給藥途徑和劑量；（五）統(tǒng)一有效的評價標(biāo)準(zhǔn)和后續(xù)工作。

結(jié)語

這些研究都證明了臍帶血干細(xì)胞在治療腦癱的潛力，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞移植被認(rèn)為是未來治療腦癱的最優(yōu)之選。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，尤其是干細(xì)胞的發(fā)展，腦癱患兒終將會迎來春天。

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