強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 是一種慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，主要影響骶髂關(guān)節(jié)和中軸骨骼（脊柱），較少影響外周關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)外器官，包括眼睛、皮膚和心血管系統(tǒng)。

目前，AS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。已經(jīng)確定，AS患者的分化簇 (CD) 27+B細(xì)胞數(shù)量減少，而CD86+和CD27-CD95+B細(xì)胞亞群的數(shù)量增加。此外，循環(huán)CD4+CD28-和CD8+的百分比與健康人相比，AS患者的CD28-T細(xì)胞增加。在AS患者中也觀(guān)察到Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 之間存在偏向平衡，在AS患者中Th17增加而Treg水平降低。先前的研究表明，血清和關(guān)節(jié)內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度，如腫瘤壞死因子 (TNF)-α，可能反映疾病活動(dòng)性，表明抑制TNF-α可能會(huì)緩解AS的癥狀。

除了包括非甾體抗炎藥 (NSAID) 和柳氮磺胺嘧啶 (SSZ) 在內(nèi)的傳統(tǒng)療法外，還開(kāi)發(fā)了許多新策略來(lái)靶向涉及AS發(fā)病機(jī)制的不同途徑。環(huán)氧合酶2抑制劑，包括塞來(lái)昔布、羅非昔布和帕米膦酸鹽以及抗TNF-α療法已被用作AS的一線(xiàn)治療。造血干細(xì)胞移植也已在臨床上用于治療嚴(yán)重的自身免疫性疾病，例如AS。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 是具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)活性的成體干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制B細(xì)胞分化、T細(xì)胞活化和增殖，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T (Treg) 細(xì)胞的產(chǎn)生。此外，MSC抑制T輔助 (Th)17細(xì)胞的生成和白細(xì)胞介素 (IL)-17的分泌。以前的研究已經(jīng)確定了MSCs對(duì)各種類(lèi)型的自身免疫性疾病和糖尿病的治療效率。考慮到MSCs對(duì)調(diào)節(jié)T和B細(xì)胞活性的影響，有人提出，間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥可能對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者產(chǎn)生治療作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植輸注可緩解強(qiáng)直性脊柱炎癥狀

在當(dāng)前的研究中（Clinical Trials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT01420432），評(píng)估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效和不良反應(yīng)。

患者和方法

山東大學(xué)第二醫(yī)院（中國(guó)濟(jì)南）血液與細(xì)胞治療科招募了5名年齡在17～44歲的AS患者（4男1女）。所有患者均符合修訂后的紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均接受非甾體抗炎藥（NSAIDs）、甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SSZ）、羥氯喹或低劑量類(lèi)固醇治療，這些藥物的劑量在研究開(kāi)始前4周保持不變。本研究經(jīng)山東大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得每位患者的書(shū)面知情同意書(shū)。

臨床結(jié)果分析

干細(xì)胞移植后，3例患者的ESR顯著降低（圖3）。1名患者的CRP水平降低并保持穩(wěn)定，其他4名患者的CRP水平在正常范圍內(nèi)（≤10mg/l）（圖4）。BASDAI和BASFI評(píng)分的顯著下降表明患者的脊柱功能和癥狀有顯著改善。BASMI評(píng)分的增加表明治療后患者的脊柱運(yùn)動(dòng)有所改善。

具體結(jié)果如下：

• i) 治療前后BASDAI變化：治療3個(gè)月后患者BASDAI較治療前明顯降低（P<0.05；表一；圖5）。與治療前相比，治療6個(gè)月后患者的BASDAI也有顯著降低（P<0.05；表二；圖5）。治療后3至6個(gè)月患者的BASDAI未觀(guān)察到顯著差異。
• ii) 治療前后BASFI的變化：治療3個(gè)月或6個(gè)月前后觀(guān)察到的患者的BASFI無(wú)顯著差異（均P>0.05；表一和II)。
• iii) 治療前后BASMI的變化：在治療3個(gè)月和6個(gè)月之前和之后觀(guān)察到患者的BASMI沒(méi)有顯著差異（P>0.05；表一和和II)。治療6個(gè)月后患者的BASMI未觀(guān)察到顯著差異。

目前的研究評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療5名強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 患者。在間充質(zhì)干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎期間評(píng)估和記錄所有治療和不良反應(yīng)。所有患者均未觀(guān)察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，3名患者在靜脈注射uMSCs后2-6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)輕微短暫發(fā)熱。治療后，Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)和Bath強(qiáng)直性脊柱炎計(jì)量指數(shù)下降，但Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)增加。3例患者血沉降低，1例C反應(yīng)蛋白明顯降低。所有患者強(qiáng)直性脊柱炎癥狀均有所緩解。

討論

由于間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，它們被用于治療自身免疫性疾病，包括異基因造血干細(xì)胞移植后的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和急性移植物抗宿主病。已經(jīng)證明，MSCs可能有利于Th2表型T細(xì)胞的出現(xiàn)，同時(shí)Th1/Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子TNF-a和IL-17顯著減少。

MSCs還能夠抑制人Th17細(xì)胞的活性，抑制天然CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化，并顯著抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致Tregs的上調(diào)。一種提出的機(jī)制是MSCs誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，這反過(guò)來(lái)可能誘導(dǎo)Tregs。由于它們的多分化能力，MSCs可以誘導(dǎo)蛋白多糖的合成和恢復(fù)椎間盤(pán)結(jié)構(gòu)，還可以抑制B細(xì)胞功能。體外研究表明，MSCs 可以阻止B細(xì)胞激活、增殖和分化為產(chǎn)生免疫球蛋白 (Ig) 的細(xì)胞。

體格檢查表明，大多數(shù)患者表現(xiàn)出較不明顯的AS癥狀。ESR和CRP水平恢復(fù)并保持在正常范圍內(nèi)，表明AS活性降低，炎癥得到抑制，疾病沒(méi)有進(jìn)展。BASDAI和BASFI評(píng)分明顯下降，表明關(guān)節(jié)功能改善，癥狀減輕。然而，BASMI的改善在任何時(shí)候都不顯著，表明脊柱活動(dòng)度僅略有改善。本研究結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植強(qiáng)直性脊柱炎既可行又安全，且無(wú)副作用。

參考資料：Li A, Tao Y, Kong D, Zhang N, Wang Y, Wang Z, Wang Y, Wang J, Xiao J, Jiang Y, Liu X, Zheng C. Infusion of umbilical cord mesenchymal stem cells alleviates symptoms of ankylosing spondylitis. Exp Ther Med. 2017 Aug;14(2):1538-1546. doi: 10.3892/etm.2017.4687. Epub 2017 Jun 27. PMID: 28781629; PMCID: PMC5526206.

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