狼瘡性腎炎（LN）是各種急慢性腎病的重要病因，最終可導(dǎo)致終末期腎病。LN的發(fā)病機(jī)制以免疫反應(yīng)異常激活、細(xì)胞因子產(chǎn)生增加和炎癥信號(hào)通路失調(diào)為特征。LN治療是系統(tǒng)性紅斑狼瘡防治中的一個(gè)重要問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗增殖等優(yōu)點(diǎn)。這些獨(dú)特的特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為自身免疫性疾病細(xì)胞治療的有力候選者。間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的增殖，例如自然殺傷細(xì)胞 (NKs)、樹(shù)突狀細(xì)胞 (DCs)、T細(xì)胞和B細(xì)胞。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞抑制各種免疫細(xì)胞的功能，例如T細(xì)胞和NK的細(xì)胞毒性、B細(xì)胞的成熟和抗體分泌、DC的成熟和抗原呈遞以及細(xì)胞因子分泌的抑制，例如白細(xì)胞介素 (IL)、腫瘤壞死因子 (TNF) 和干擾素 (IFN)通過(guò)多種免疫細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)這些免疫功能在LN中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而抑制狼瘡小鼠和LN患者的自身免疫，改善腎臟病理，恢復(fù)腎功能。

本文綜述了免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制中的作用及其機(jī)制，以及間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎中的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)活性治療狼瘡腎炎

SLE的特點(diǎn)是T細(xì)胞功能障礙和多克隆B細(xì)胞活化，多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與了LN的發(fā)病機(jī)制。由于其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性，MSCs是細(xì)胞治療的有力候選者，可用于廣泛的免疫相關(guān)疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞可將各種免疫細(xì)胞極化至無(wú)活性或抗炎狀態(tài)，同時(shí)抑制其增殖并減弱細(xì)胞毒性（圖1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性：間充質(zhì)干細(xì)胞可以影響B(tài)細(xì)胞的增殖和分化，減少漿細(xì)胞的產(chǎn)生，減少免疫球蛋白的分泌，抑制B細(xì)胞的趨化性。

體外和體內(nèi)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制B細(xì)胞增殖、活化、漿細(xì)胞分化，并改善LN癥狀，如減少蛋白尿和腎小球腎炎。這些研究表明，MSCs可以通過(guò)抑制B細(xì)胞的增殖、分化和趨化性來(lái)改善LN癥狀（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性：T細(xì)胞在LN中發(fā)揮中心和多重作用，是另一種適應(yīng)性免疫細(xì)胞。T細(xì)胞通過(guò)分泌各種促炎細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng)，并協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。T細(xì)胞亞群的不平衡會(huì)影響LN的進(jìn)程。

報(bào)告表明，MSCs通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和改善炎癥狀態(tài)來(lái)改善LN（圖3）。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)Th1/Th2的免疫調(diào)節(jié)活性：T細(xì)胞亞群的不平衡嚴(yán)重影響LN的疾病進(jìn)程。人臍帶來(lái)源的MSCs可降低B6.lpr小鼠脾臟中的 Th1/Th2比值，改善腎功能，并減少腎臟病變和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。因此，MSCs通過(guò)平衡Th1/Th2比率來(lái)改善LN。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)Th17/Treg的免疫調(diào)節(jié)活性：研究結(jié)果表明，人多生牙源性干細(xì)胞上調(diào)MRL/lpr小鼠腎臟中的Tregs并下調(diào)Th17 活性和IL-17，同時(shí)改善腎功能，減少腎小球中膠原蛋白和IgG的沉積，使基底膜變薄。這些研究表明，MSCs直接上調(diào)Tregs或下調(diào)Th17細(xì)胞，從而通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg比率來(lái)改善SLE或LN。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)Tfh細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性：體外研究表明MSCs通過(guò)抑制 Tfh細(xì)胞的增殖和分化來(lái)改善LN。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)DCs的免疫調(diào)節(jié)活性：DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)大、功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，連接先天免疫和適應(yīng)性免疫。

MSCs可通過(guò)抑制DCs的分化、成熟和遷移來(lái)?yè)p害其抗原呈遞功能。此外，MSCT可防止足細(xì)胞損傷和腎纖維化?？傊琈SCs可以通過(guò)抑制DCs的分化和成熟以及抑制其細(xì)胞因子IFN-α的產(chǎn)生來(lái)改善LN。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性：巨噬細(xì)胞是LN患者腎臟中普遍的浸潤(rùn)性群體，研究表明，腎巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與預(yù)后不良有關(guān)，巨噬細(xì)胞耗竭可改善LN，提示巨噬細(xì)胞在LN中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)NKs的免疫調(diào)節(jié)活性：NK是大顆粒淋巴細(xì)胞，充當(dāng)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁。NK還產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子，例如TNF-α、CCL3和CCL4，它們通過(guò)參與LN疾病過(guò)程的各種機(jī)制放大和募集炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，SLE患者血液中NKs的比例和NKs總數(shù)顯著降低，尤其是LN患者。

MSCs可能通過(guò)抑制NKs的增殖和活性來(lái)改善LN；然而，在炎癥環(huán)境中，NKs可能會(huì)溶解MSCs并影響其免疫調(diào)節(jié)功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)LN細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)活性：LN腎臟中會(huì)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，隨著疾病的進(jìn)展，反應(yīng)會(huì)擴(kuò)散。

MSCs可以通過(guò)調(diào)節(jié)某些細(xì)胞因子的分泌來(lái)發(fā)揮免疫活性，例如 IL-10、IL-17、TGF-β、TNF-α、GM-CSF和HMGB-1（表1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IL-10的免疫調(diào)節(jié)活性：IL-10是一種由B細(xì)胞或某些CD+4T細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，在狼瘡中可能具有多種作用，在細(xì)胞和體液免疫的穩(wěn)定性中起主要作用，具有免疫刺激和抑制作用。MSCs主要通過(guò)調(diào)節(jié)LN不同階段的IL-10表達(dá)來(lái)改善LN。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IL-17的免疫調(diào)節(jié)活性：IL-17主要由Th17細(xì)胞和其他 T 細(xì)胞亞群產(chǎn)生，在LN的發(fā)病機(jī)制中起核心作用。

孫等人表明小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抑制MRL/lpr小鼠骨髓和脾臟中的IL-17，改善腎功能，減少循環(huán)免疫球蛋白、IgG和 IgM，并恢復(fù)腎小球結(jié)構(gòu)。MSCs通過(guò)抑制mTORC1通路、改善腎功能、減少腎小球道增殖、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和C3沉積。因此，MSCs通過(guò)下調(diào)IL-17的表達(dá)來(lái)預(yù)防和改善LN。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IL-12的免疫調(diào)節(jié)活性：人脂肪來(lái)源的MSC可降低MRL/lpr小鼠的血清IL-12水平，并減少腎臟中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG和C3沉積 。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IL-6的免疫調(diào)節(jié)活性：IL-6是一種多能細(xì)胞因子。IL-6促進(jìn)漿細(xì)胞存活和增殖，增強(qiáng)IgG分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞 。蒂爾等人表明人胚胎干細(xì)胞衍生的MSC可降低BWF1小鼠的血清IL-6水平，并具有預(yù)防或減緩狼瘡相關(guān)腎小球疾病的能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)TNF-α的免疫調(diào)節(jié)活性：TNF-α是一種多能細(xì)胞因子，主要由活化的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在LN中發(fā)揮促炎和免疫調(diào)節(jié)作用。張等人實(shí)驗(yàn)表明，人臍帶血MSCT可以抑制促炎因子TNF-α的產(chǎn)生并改善LN。劉等人表明人胎盤(pán)來(lái)源的MSCT可下調(diào)腎臟中炎癥標(biāo)志物TNF-α的表達(dá)，并改善腎功能和病理，例如減少蛋白尿、腎小球炎癥浸潤(rùn)和免疫復(fù)合物沉積。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IFN-γ的免疫調(diào)節(jié)活性：IFN-γ是一種II型干擾素，主要由Th1和NKs產(chǎn)生。奧茲曼等人表明用可溶性 IFN-γ 受體治療NZB/W小鼠延緩了腎小球腎炎的發(fā)展。在與人臍帶來(lái)源的MSC共培養(yǎng)的SLE患者的T淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了顯著較低水平的IFN-γ。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)HMGB-1的免疫調(diào)節(jié)活性：HMGB-1是一種免疫刺激性細(xì)胞因子介質(zhì)，介導(dǎo)IC以刺激DC和B細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α和IL-1，并在 LN 的發(fā)展中起主要作用。顧等人將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植到MRL/lpr小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組HMGB-1的mRNA表達(dá)降低；HMGB-1免疫組化染色陽(yáng)性率低于對(duì)照組，腎功能改善。

結(jié)論與展望

隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性可用于改善狼瘡性腎炎，極大地促進(jìn)了LN治療的發(fā)展。我們說(shuō)明了SLE中的缺陷間充質(zhì)干細(xì)胞，并從免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子方面詳細(xì)描述了狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制，并討論了間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎中的免疫調(diào)節(jié)活性和潛在機(jī)制，所有這些都支持MSCs的臨床前和臨床應(yīng)用。

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎方面前景廣闊，但間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用仍然具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性由于多種因素而存在許多差異，例如間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源、注射途徑的差異，以及注射劑量。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用可能會(huì)受到布局微環(huán)境的影響，因此需要尋找間充質(zhì)干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化方法或預(yù)處理來(lái)避免這些情況。

未來(lái)，我們將充分利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性，優(yōu)化其治療效果。我們樂(lè)觀地認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞將被視為自身免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑，因?yàn)檫M(jìn)行臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)有充分的原理證明。

參考資料：

Li J, Luo M, Li B, Lou Y, Zhu Y, Bai X, Sun B, Lu X, Luo P. Immunomodulatory Activity of Mesenchymal Stem Cells in Lupus Nephritis: Advances and Applications. Front Immunol. 2022 Mar 10;13:843192. doi: 10.3389/fimmu.2022.843192. PMID: 35359961; PMCID: PMC8960601.

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