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干細(xì)胞治療中風(fēng):2019至2024年的臨床研究進(jìn)展

導(dǎo)讀:近年來,干細(xì)胞療法在中風(fēng)治療領(lǐng)域展現(xiàn)出令人矚目的潛力。通過利用干細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞的能力,這一創(chuàng)新技術(shù)旨在修復(fù)受損腦組織,促進(jìn)神經(jīng)再生,改善中風(fēng)患者的功能恢復(fù)。臨床研究已證實(shí),干細(xì)胞移植可顯著提高患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量,為中風(fēng)康復(fù)開辟了全新路徑,點(diǎn)燃了無數(shù)患者重拾健康生活的希望之光。

腦卒中俗稱“中風(fēng)”,是一種急性腦血管疾病,是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一系列疾病,主要分為出血性中風(fēng)(腦出血)和缺血性中風(fēng)(腦梗塞)兩大類。其中,87%的腦中風(fēng)屬于缺血性中風(fēng)。

在我國(guó),每12秒鐘就有1位中風(fēng)新發(fā)患者,每21秒鐘就有1人死于中風(fēng),缺血性中風(fēng)是人類健康的“第一殺手”。

目前,傳統(tǒng)的中風(fēng)治療方法,如藥物溶栓、抗凝治療和物理康復(fù)訓(xùn)練,在救治中風(fēng)上雖有一定成效,但也存在明顯局限性。

  • 首先,時(shí)間窗限制嚴(yán)格,溶栓治療需在發(fā)病幾小時(shí)內(nèi)進(jìn)行,錯(cuò)過了這一窗口期則療效大打折扣;
  • 其次,藥物副作用不容忽視,如出血風(fēng)險(xiǎn)增加;
  • 再者,康復(fù)過程漫長(zhǎng)且效果因個(gè)體差異而異,部分患者難以達(dá)到預(yù)期的生活自理能力
  • 此外,傳統(tǒng)療法對(duì)于中風(fēng)造成的神經(jīng)損傷修復(fù)有限,往往不能完全恢復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能。

因此,尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。

干細(xì)胞治療中風(fēng):2019至2024年的臨床研究進(jìn)展

近年來,研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞,干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用,也為腦中風(fēng)治療提供了新途徑。本文主要盤點(diǎn)2019年到2024年期間國(guó)內(nèi)外進(jìn)行干細(xì)胞治療腦中風(fēng)患者的臨床研究進(jìn)展有哪些。

干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的基本原理

干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的基本原理在于其多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)功能、抗炎作用以及促進(jìn)血管和神經(jīng)再生的能力。

干細(xì)胞能夠分化為腦組織所需的各種細(xì)胞類型,如神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,從而替代受損的腦組織,促進(jìn)功能恢復(fù)。此外,干細(xì)胞還能分泌多種生物活性分子,如生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,這些分子能夠促進(jìn)受損腦組織的修復(fù)和再生,同時(shí)減輕炎癥反應(yīng),保護(hù)腦組織免受進(jìn)一步損害。

干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的優(yōu)勢(shì)

干細(xì)胞治療腦中風(fēng)相較于傳統(tǒng)治療方法展現(xiàn)出了多重優(yōu)勢(shì):

  1. 促進(jìn)神經(jīng)再生:干細(xì)胞具有獨(dú)特的分化潛能,能夠轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,替換因中風(fēng)而喪失的神經(jīng)細(xì)胞,這是傳統(tǒng)藥物無法實(shí)現(xiàn)的。
  2. 改善神經(jīng)功能:通過分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,干細(xì)胞能促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu),加強(qiáng)神經(jīng)元之間的連接,進(jìn)而改善運(yùn)動(dòng)、感覺及認(rèn)知等功能。
  3. 免疫調(diào)節(jié)作用:干細(xì)胞能抑制過度的免疫反應(yīng),減少炎癥,保護(hù)殘余神經(jīng)細(xì)胞免受進(jìn)一步傷害,為神經(jīng)修復(fù)提供穩(wěn)定的環(huán)境。
  4. 廣泛的適用范圍:干細(xì)胞治療不受傳統(tǒng)療法的時(shí)間窗限制,即使是在急性期過后,仍有潛力改善慢性中風(fēng)患者的癥狀。
  5. 個(gè)性化醫(yī)療:干細(xì)胞可以從患者自身體內(nèi)獲取,減少了排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),實(shí)現(xiàn)了更加個(gè)性化的治療方案。
  6. 長(zhǎng)期效益:干細(xì)胞植入后能在體內(nèi)長(zhǎng)期存活并發(fā)揮功能,理論上能提供持久的效果,而非短期緩解。
  7. 多靶點(diǎn)干預(yù):干細(xì)胞不僅能修復(fù)受損的神經(jīng)系統(tǒng),還能促進(jìn)血管再生,改善局部微環(huán)境,是一種多角度綜合治療手段。

干細(xì)胞治療中風(fēng):2019至2024年的臨床研究進(jìn)展

2019年干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)

2019年9月9日,加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校牽頭在期刊《Stroke》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘靜脈注射同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性中風(fēng)的安全性和初步療效的 I/II 期研究’的臨床研究成果。【1】

靜脈注射同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性中風(fēng)的安全性和初步療效的 I/II 期研究

所有患者行為終點(diǎn)在12個(gè)月的隨訪中均顯示出顯著改善。例如,輸注后Barthel指數(shù)評(píng)分在6個(gè)月時(shí)增加 6.8±11.4 分(平均值±SD),在12個(gè)月時(shí)增加10.8±15.5分;獲得良好功能結(jié)果(Barthel 評(píng)分≥95)的患者比例從基線時(shí)的11.4%增加到 6 個(gè)月時(shí)的27.3%,在12個(gè)月時(shí)增加到35.5%。

試驗(yàn)表明,對(duì)于患有慢性中風(fēng)和嚴(yán)重功能障礙的患者,靜脈輸注同種異體缺血耐受間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的,并表明行為有所改善。

2020年干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)

2020年5月27日,法國(guó)格勒諾布爾阿爾卑斯大學(xué)在期刊《Transl Stroke Res》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體間充質(zhì)干細(xì)胞改善亞急性缺血性中風(fēng)的運(yùn)動(dòng)恢復(fù):一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)’的臨床研究成果。【2】

自體間充質(zhì)干細(xì)胞改善亞急性缺血性中風(fēng)的運(yùn)動(dòng)恢復(fù):一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)

本次研究納入了31名患者,使用混合模型分析,我們觀察到治療對(duì)Barthel指數(shù)、NIHSS和改良Rankin評(píng)分沒有影響,但運(yùn)動(dòng)NIHSS(p = 0.004)、運(yùn)動(dòng)Fugl-Meyer評(píng)分(p = 0.028)以及MI-4a(p=0.031)和MI-4p(p = 0.002)中的任務(wù)相關(guān)fMRI活動(dòng)有顯著改善。

試驗(yàn)表明,中風(fēng)后進(jìn)行靜脈自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全可行的,能夠通過感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)可塑性改善運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

2020年6月26日,北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘基于干細(xì)胞的缺血性中風(fēng)治療:臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析’的文章。【3】

基于干細(xì)胞的缺血性中風(fēng)治療:臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

研究納入了九項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 和七項(xiàng)非隨機(jī)研究 (NRS),涉及740名中風(fēng)患者。

發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法往往與更好的治療結(jié)果相關(guān),在RCT中以NIHSS(平均差 (MD)-1.63,95%置信區(qū)間 (CI)-2.73至- 0.53,I2=60%)和BI(MD14.68,95%CI1.12至28.24,I2=68%)衡量,在NRS中以BI(MD 6.40,95%CI3.14至9.65,I2=0%)衡量。

研究表明,基于干細(xì)胞的療法可以改善缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能缺陷和日常生活活動(dòng)能力。

2021年干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)

2021年9月29日,韓國(guó)首爾成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院三星醫(yī)療中心在期刊《Stroke》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)缺血性中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的療效:一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究’的臨床研究成果。【4】

靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)缺血性中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的療效:一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究

研究納入了54名患者,運(yùn)動(dòng)功能方面,間充質(zhì)干細(xì)胞組Fugl-Meyer評(píng)分改善率明顯高于對(duì)照組;神經(jīng)影像學(xué)方面,間充質(zhì)干細(xì)胞組皮質(zhì)脊髓束及內(nèi)囊后肢各向異性分?jǐn)?shù)無下降,而對(duì)照組隨機(jī)分組后90天顯著下降間充質(zhì)干細(xì)胞組大腦半球間連接及患側(cè)連接均顯著增強(qiáng),大腦半球間連接變化存在顯著組間差異

研究人員得出結(jié)論基于干細(xì)胞的治療可以保護(hù)皮質(zhì)脊髓束免于退化并增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)重組的積極變化,促進(jìn)中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

2021年10月13日,中國(guó)臺(tái)灣花蓮慈濟(jì)大學(xué)慈濟(jì)基金會(huì)生物創(chuàng)新中心神經(jīng)外科在行業(yè)期刊《組織工程與再生醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體脂肪干細(xì)胞腦內(nèi)移植治療慢性缺血性中風(fēng):I 期研究’的臨床試驗(yàn)。【5】

自體脂肪干細(xì)胞腦內(nèi)移植治療慢性缺血性中風(fēng):I 期研究

本次研究三名慢性中風(fēng)患者接受了立體定向植入自體脂肪干細(xì)胞 (1×108個(gè)細(xì)胞) 治療。

三名參與者在6個(gè)月的隨訪中均有顯著改善。與治療前相比,患者改善程度為:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表改善5~15分,Barthel指數(shù)改善25~50分,Berg平衡量表改善0~21分,F(xiàn)ugl-Meyer改良感覺改善3~28分。

3例患者術(shù)后1個(gè)月MRI檢查均出現(xiàn)植入管信號(hào)改變,6個(gè)月觀察未發(fā)現(xiàn)相關(guān)安全性問題。這些慢性卒中患者在自體脂肪干細(xì)胞(GXNPC1)植入后6個(gè)月神經(jīng)系統(tǒng)癥狀臨床指標(biāo)均改善,且無不良反應(yīng)。

2022年干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)

2022年3月28日,韓國(guó)首爾成均館大學(xué)三星醫(yī)療中心牽頭在期刊《Stroke》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的中風(fēng)患者的循環(huán)細(xì)胞外囊泡:一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的生物標(biāo)志物分析’的臨床試驗(yàn)結(jié)果。【6】

受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的中風(fēng)患者的循環(huán)細(xì)胞外囊泡:一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的生物標(biāo)志物分析

在這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,將患有慢性嚴(yán)重中風(fēng)的患者按2:1的比例分配接受自體間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射(MSC組,n=39)或標(biāo)準(zhǔn)治療(對(duì)照組,n=15),并進(jìn)行3個(gè)月的隨訪。

注射間充質(zhì)干細(xì)胞后24小時(shí)內(nèi),?患者循環(huán)EV水平增加了約5倍。擴(kuò)散張量成像和靜息態(tài)功能磁共振成像顯示,患側(cè)皮質(zhì)脊髓束和半球內(nèi)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的完整性分別與循環(huán)EV水平顯著相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療后,循環(huán)EV中與神經(jīng)發(fā)生/神經(jīng)可塑性相關(guān)的microRNA顯著增加。

本試驗(yàn)首次表明,使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)患者可顯著增加循環(huán)EV,這與運(yùn)動(dòng)功能改善和磁共振成像可塑性指標(biāo)顯著相關(guān)。

2022年11月8日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志公開賽上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人類神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究方案’的研究方案。【7】

這項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)將在中國(guó)進(jìn)行。符合資格標(biāo)準(zhǔn)的60名缺血性中風(fēng)患者將被隨機(jī)分為兩組:神經(jīng)干細(xì)胞組和對(duì)照組。所有參與者將連續(xù)4周接受神經(jīng)干細(xì)胞或安慰劑的鼻內(nèi)給藥?;颊邔⒃诨€和干預(yù)后 4、12、24和48周接受隨訪。

人類神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究方案

主要結(jié)果是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(干預(yù)后4、12、24周)。次要結(jié)果包括改良 Rankin 量表、Barthel 指數(shù)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)分(干預(yù)后 4、12、24 周)和頭顱 MRI 變化(干預(yù)后24和48周)。研究期間將記錄所有不良事件。

倫理與傳播: 本研究方案已獲仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-009)。所有受試者均需知情同意。研究結(jié)果將在同行評(píng)審的出版物中公布,并將在學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表。

試驗(yàn)注冊(cè)號(hào): ChiCTR1900022741;中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。

2023年干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)

2023年1月19日,于斯屈達(dá)爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭在行業(yè)期刊《基因和細(xì)胞治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘五例中風(fēng)患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的結(jié)果’的臨床試驗(yàn)結(jié)果。【8】

五例中風(fēng)患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的結(jié)果

本研究評(píng)估了五名中風(fēng)患者,他們接受了單劑量1-2×106細(xì)胞/千克同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 治療。

在隨訪結(jié)束時(shí),所有患者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表/評(píng)分 (NIHSS) 均顯著下降p=0.0310),而 Rivermead評(píng)估量表(RMA)顯著增加p=0.0234)。

所有患者均在康復(fù)計(jì)劃內(nèi)進(jìn)行了1年的隨訪。在接受UC-MSC治療的患者的整體臨床狀況中觀察到了重大臨床結(jié)果改善。研究人員觀察到患者的上肢和肌肉力量、痙攣和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能有所改善。

2023年4月1日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在行業(yè)期刊《當(dāng)代干細(xì)胞研究》中發(fā)表了一篇關(guān)于‘神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床前研究:系統(tǒng)評(píng)價(jià)’的文章分析。【9】

神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床前研究:系統(tǒng)評(píng)價(jià)

共確定了71項(xiàng)臨床前研究,包括91個(gè)治療組。大多數(shù)臨床前研究報(bào)告了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的效果,不良反應(yīng)極少。NSPC移植治療缺血性中風(fēng)仍需針對(duì)幾個(gè)關(guān)鍵因素進(jìn)行優(yōu)化。標(biāo)準(zhǔn)化治療結(jié)果評(píng)估可以簡(jiǎn)化臨床環(huán)境中證據(jù)的轉(zhuǎn)化。

2024年干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)

2024年1月16日,日本再生醫(yī)學(xué)在行業(yè)期刊《JAMA Neurol》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘異體干細(xì)胞治療急性缺血性中風(fēng)的2/3期TREASURE隨機(jī)臨床試驗(yàn)’的研究成果。【10】

異體干細(xì)胞治療急性缺血性中風(fēng)的2/3期TREASURE隨機(jī)臨床試驗(yàn)

本研究納入了206名患者(104名接受干細(xì)胞治療,102名接受安慰劑治療)。

本研究報(bào)告了使用再生細(xì)胞治療急性中風(fēng)的2/3期治療評(píng)估 (TREASURE) 試驗(yàn)的結(jié)果,與安慰劑組相比,干細(xì)胞組中缺血核心體積為50mL或更低的患者預(yù)后明顯更好。與安慰劑組相比,64歲或以下的患者在干細(xì)胞組中的預(yù)后也往往更好。并且在缺血性中風(fēng)發(fā)作后18至36小時(shí)內(nèi)靜脈注射干細(xì)胞療法是安全的。

本研究結(jié)果支持干細(xì)胞的安全性,但還需要進(jìn)一步研究來確定干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)是否對(duì)符合特定標(biāo)準(zhǔn)的患者產(chǎn)生有益作用。

2024年9月1日,四川大學(xué)華西醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《當(dāng)代干細(xì)胞研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘骨髓干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性’的薈萃分析。【11】

骨髓干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性

納入了11項(xiàng)試驗(yàn)共涉及576名患者。評(píng)估了三種不同的療法,包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、單核干細(xì)胞 (MNC) 和多能成體祖細(xì)胞 (MAPC)。

分析顯示,間充質(zhì)干細(xì)胞在降低死亡率和改善改良Rankin量表評(píng)分方面排名第一,SUCRA值分別為80%和98%。亞組分析顯示,靜脈移植在降低全因死亡率方面優(yōu)于常規(guī)療法(RR 0.53,95% CrI 0.29 至 0.88)。

因此得出結(jié)論使用干細(xì)胞移植可降低缺血性中風(fēng)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)并改善功能結(jié)果。

干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月16日,在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究項(xiàng)目有91項(xiàng),已完成的到達(dá)34項(xiàng)。

干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究進(jìn)展

結(jié)論

總而言之,研究表明,干細(xì)胞在治療中風(fēng)上前景廣闊,有望成為治療中風(fēng)的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑,不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn),包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn),我們有望看到干細(xì)胞治療在中風(fēng)領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Levy ML, Crawford JR, Dib N, Verkh L, Tankovich N, Cramer SC. Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke. Stroke. 2019 Oct;50(10):2835-2841. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.026318. Epub 2019 Sep 9. PMID: 31495331.

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