尋找各種疾病的新替代治療方法的需求促使科學(xué)家和醫(yī)生將注意力集中在再生醫(yī)學(xué)和廣為人知的細(xì)胞療法上。目前，干細(xì)胞正在被研究用于治療許多無(wú)法治愈的疾病。

如今，現(xiàn)代治療策略愿意使用來(lái)自不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。研究人員越來(lái)越意識(shí)到MSC的性質(zhì)及其新的用途。由于其特性，尤其是其自我再生、分化成多個(gè)細(xì)胞譜系和參與免疫調(diào)節(jié)的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為開(kāi)發(fā)現(xiàn)代和有效的未來(lái)治療策略的有前途的工具。

間充質(zhì)干細(xì)胞的巨大潛力和可用性使其在許多無(wú)法治愈的疾病的治療中具有各種臨床應(yīng)用。除了它們的許多優(yōu)點(diǎn)和好處之外，關(guān)于MSC的使用仍然存在疑問(wèn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是什么？它們?nèi)绾蔚竭_(dá)目的地？間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床使用是否安全？這些是當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞被視為治療工具時(shí)出現(xiàn)的主要問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞的多樣性、其不同的臨床應(yīng)用以及其許多尚未徹底研究的特性是有關(guān)這些細(xì)胞的討論和爭(zhēng)議的根源。

本文，我們回顧了目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮的治療潛力、臨床效果和臨床應(yīng)用安全性方面的知識(shí)。

間充質(zhì)干細(xì)胞——細(xì)胞治療的主角

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來(lái)源分離（圖1），易于體外培養(yǎng)，能夠分化成幾種不同的細(xì)胞類型，并且具有特殊的免疫學(xué)特性，這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為細(xì)胞治療和組織再生的有前途的工具。

最著名和最常用的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源是骨髓 (BM) 。BM是首次發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的組織。另一個(gè)容易獲取的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源是脂肪組織。從這些來(lái)源獲取MSCs需要侵入性程序。

目前，已經(jīng)提出了新的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于牙髓、牙周韌帶、肌腱、皮膚、肌肉和其他組織中 (圖1)。

然而，分離效率存在差異，這與供體組織的可用性、狀況和年齡有關(guān)。一個(gè)非常重要的問(wèn)題是供體細(xì)胞的年齡。從年輕供體獲得的細(xì)胞不易受到氧化損傷和變化的影響，在培養(yǎng)中衰老速度明顯較慢，增殖率也較高。

目前，許多研究集中于間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞治療中的應(yīng)用。MSCs被用作治療關(guān)節(jié)退行性病變和重建骨骼和軟骨的工具，并用于整形外科、美容醫(yī)學(xué)、心血管疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞移植以及修復(fù)受損的肌肉骨骼組織。由于這些細(xì)胞的特殊性質(zhì)，例如其快速增殖、高分化能力以及遷移到損傷部位的能力，新的臨床應(yīng)用正在接受測(cè)試。

BM-MSC是臨床環(huán)境中使用最頻繁的。BM-MSC也是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局注冊(cè)為抗移植物抗宿主病的藥物，名為“Prochymal”。

最近，“Alofisel”已由歐洲藥品管理局注冊(cè)，用于治療復(fù)雜性肛周瘺。該藥物基于擴(kuò)增的脂肪干細(xì)胞。這兩種藥物都是同種異體的，與自體產(chǎn)品相比，由于可以在發(fā)布前進(jìn)行有關(guān)安全性和效力的詳細(xì)測(cè)試，因此具有很大的優(yōu)勢(shì)。

然而，值得注意的是，干細(xì)胞治療的新方法是使用細(xì)胞外囊泡 (EV)，它可以作為MSC的替代品。EV作為治療載體具有旁分泌作用，無(wú)需細(xì)胞直接參與。它們從干細(xì)胞中釋放出來(lái)，并向靶位點(diǎn)提供許多成分，如mRNA、DNA和蛋白質(zhì)。這種方法在最近的許多研究中都有描述，但仍需要徹底了解EV的作用機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和歸巢

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果取決于它們到達(dá)受傷部位的能力，而這得益于它們遷移、粘附和植入靶組織的能力。若干因素影響MSCs歸巢的治療效果。

其中，培養(yǎng)條件、傳代次數(shù)、供體年齡、遞送方式和宿主接受性起著重要作用。

研究表明，與體外培養(yǎng)的細(xì)胞相比，新鮮分離的細(xì)胞具有更高的植入效率，這可能是由于細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下經(jīng)歷衰老/分化過(guò)程的結(jié)果。培養(yǎng)條件對(duì)歸巢能力也有顯著影響，因?yàn)樗鼈兛梢愿淖儏⑴c此過(guò)程的表面標(biāo)志的表達(dá)。例如，趨化因子受體CXCR4參與了MSCs的遷移。

細(xì)胞療法的療效很大程度上取決于輸送方式。最常見(jiàn)的MSCs給藥方式是靜脈輸注。然而，在細(xì)胞到達(dá)目標(biāo)之前，大多數(shù)細(xì)胞會(huì)被困在各種器官的毛細(xì)血管中，尤其是肺部。這種損耗可以通過(guò)MSCs是相對(duì)較大的細(xì)胞并表達(dá)各種粘附分子來(lái)解釋。盡管MSCs可能會(huì)被困在肺部，但大量證據(jù)表明它們能夠歸巢到受傷的組織。

有趣的是，最近的數(shù)據(jù)還表明，盡管靜脈輸注存在問(wèn)題，但這種方式的療效與其他MSCs輸送方式相似。在某些情況下，動(dòng)脈內(nèi)注射似乎是一種更有效的途徑。研究表明，與通過(guò)股靜脈給藥相比，通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈輸送MSCs更有效地促進(jìn)其遷移和歸巢到受傷的大腦中。

如前所述，有效的MSC療法的必要條件是細(xì)胞到達(dá)受傷部位并歸巢到受損組織。毫無(wú)疑問(wèn)，特定的受體和粘附分子以及與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用在這種遷移和歸巢過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞粘附蛋白在質(zhì)膜上表達(dá)，例如整合素，它們參與細(xì)胞粘附到細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 (EMC)，例如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白。

體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有趨化特性，靜脈注射后，能夠附著在內(nèi)皮上并在內(nèi)皮細(xì)胞之間遷移到受傷組織，以響應(yīng)在炎癥條件下上調(diào)的因子。然而，它們的跨內(nèi)皮遷移 (TEM)、滲出和歸巢到受傷和炎癥部位的詳細(xì)機(jī)制尚未得到詳細(xì)解釋。推測(cè)該機(jī)制可能與白細(xì)胞的機(jī)制相似（圖2）。

圖2：白細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮的示意圖。據(jù)推測(cè)MSCs的遷移方式類似。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫學(xué)特性

一般認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞不具有免疫原性，因此無(wú)需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內(nèi)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制基于其免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和活化。這些相互作用可能直接發(fā)生（即細(xì)胞-細(xì)胞相互作用），也可能間接發(fā)生（通過(guò)可溶性因子），而且這種抑制途徑與間充質(zhì)干細(xì)胞和T細(xì)胞之間的MHC匹配無(wú)關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在許多T細(xì)胞特性上，如活化和增殖，從而有效抑制免疫反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO）和前列腺素E2（PGE2）等物質(zhì)來(lái)抑制活化T細(xì)胞的增殖。

它們還通過(guò)分泌免疫抑制細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β 和HGF）來(lái)抑制促炎性Th17細(xì)胞的發(fā)育和刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的非經(jīng)典HLAI類分子（HLA-G）對(duì)多種免疫細(xì)胞具有免疫抑制作用，即抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，還能誘導(dǎo)耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)育，抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞溶解功能。

許多證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)抑制B細(xì)胞的增殖、分化和趨化。間充質(zhì)干細(xì)胞還能阻止單核細(xì)胞向直流細(xì)胞分化。由于它們具有免疫調(diào)節(jié)特性，因此可以防止細(xì)胞裂解和宿主免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒性作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性

迄今為止，已進(jìn)行了許多研究來(lái)探討間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性。臨床試驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的人類MSC不易發(fā)生不良變化。

一個(gè)加拿大研究小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗(yàn)。在對(duì)36項(xiàng)研究進(jìn)行徹底分析后，他們發(fā)現(xiàn)MSC的使用與致瘤潛力之間沒(méi)有關(guān)系，并且沒(méi)有報(bào)告該療法的嚴(yán)重副作用。

Karussis等人還在多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中研究了MSCs療法的安全性和影響。在為期25個(gè)月的研究中，在34名接受檢查的患者中，未觀察到由該療法引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的優(yōu)點(diǎn)

• 多向分化潛能：間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，能夠分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞。這使得它們?cè)诠墙M織修復(fù)、軟骨再生等方面具有巨大潛力。例如，在治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為軟骨細(xì)胞，修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。

• 免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，減少排斥反應(yīng)。這對(duì)于治療自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）具有重要意義。同時(shí)，在器官移植中，間充質(zhì)干細(xì)胞也能降低排斥反應(yīng)的發(fā)生。
• 組織修復(fù)能力：間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等，促進(jìn)受損組織的修復(fù)。例如，在心肌梗死后，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)心肌細(xì)胞的再生和心功能的恢復(fù)。

• 相對(duì)較低的倫理爭(zhēng)議：與胚胎干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞通常來(lái)源于成人的脂肪組織、骨髓、臍帶等，這使得它們的使用相對(duì)較少倫理爭(zhēng)議。脂肪組織是間充質(zhì)干細(xì)胞的重要來(lái)源之一，通過(guò)脂肪抽吸術(shù)獲取間充質(zhì)干細(xì)胞相對(duì)簡(jiǎn)單，且不涉及胚胎破壞。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的缺點(diǎn)

• 治療效果的不確定性：雖然間充質(zhì)干細(xì)胞在多種疾病治療中展現(xiàn)出潛力，但其治療效果可能因個(gè)體差異而有所不同。例如，同樣的間充質(zhì)干細(xì)胞療法在不同患者的治療效果可能存在顯著差異，這需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

• 高昂的治療成本：間充質(zhì)干細(xì)胞療法的成本較高，包括干細(xì)胞的采集、分離、培養(yǎng)和處理等步驟，這些過(guò)程需要高技術(shù)和設(shè)備支持，導(dǎo)致治療費(fèi)用昂貴。對(duì)于普通患者而言，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。
• 潛在的副作用：雖然間充質(zhì)干細(xì)胞療法相對(duì)安全，但仍存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)。例如，干細(xì)胞移植可能引發(fā)感染、排異反應(yīng)或系統(tǒng)性過(guò)敏等問(wèn)題。此外，干細(xì)胞在體內(nèi)的行為尚未完全掌握，存在一定的未知風(fēng)險(xiǎn)。

• 技術(shù)與法規(guī)的挑戰(zhàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞療法的推廣和應(yīng)用面臨技術(shù)和法規(guī)方面的挑戰(zhàn)。干細(xì)胞的培養(yǎng)和擴(kuò)增技術(shù)需要不斷優(yōu)化，同時(shí)，干細(xì)胞療法的安全性和有效性需要得到充分驗(yàn)證。此外，相關(guān)法規(guī)和監(jiān)管政策也需進(jìn)一步完善，以確保干細(xì)胞療法的規(guī)范應(yīng)用。

結(jié)束語(yǔ)

干細(xì)胞無(wú)疑是治療許多疾病的一大希望。由于它們存在于許多成人組織中，并且不會(huì)引起倫理問(wèn)題，因此它們比胚胎干細(xì)胞具有很大的優(yōu)勢(shì)。

由于它們具有獨(dú)特的特點(diǎn)，例如易于分離和培養(yǎng)、在許多組織中都可用、具有免疫調(diào)節(jié)特性以及使用時(shí)不會(huì)引起倫理問(wèn)題，我們相信它們可以用于自體和同種異體移植。

然而，其治療效果的不確定性、高昂的治療成本、潛在的副作用和技術(shù)與法規(guī)的挑戰(zhàn)也不容忽視?？茖W(xué)家和臨床醫(yī)生需要在平衡創(chuàng)新與風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上，不斷推動(dòng)MSC療法的發(fā)展和應(yīng)用，為患者提供更加安全和有效的治療選擇。

參考資料：Musia?-Wysocka A, Kot M, Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplantation. 2019;28(7):801-812. doi:10.1177/0963689719837897

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