半月板是膝關(guān)節(jié)中的重要結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)緩解關(guān)節(jié)間的壓力和提供穩(wěn)定性。半月板損傷是一種常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)傷害，傳統(tǒng)治療方法包括物理治療、藥物治療和手術(shù)治療，但這些方法往往存在局限性。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療提供了一種新的治療策略。

本文旨在綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療半月板損傷的研究進(jìn)展，為半月板損傷患者臨床治療提供參考。

半月板損傷的治療方法

目前半月板損傷的傳統(tǒng)常規(guī)治療方法如物理療法和藥物治療，主要是緩解疼痛和炎癥，對(duì)于半月板本身的損傷修復(fù)作用有限。而半月板切除術(shù)雖然可以快速緩解癥狀，但會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能下降和進(jìn)一步的退變，且手術(shù)本身也有感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療半月板損傷作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為半月板損傷患者提供新的修復(fù)策略。在中國(guó)，已有研究和臨床試驗(yàn)表明，干細(xì)胞治療半月板損傷具有安全性和潛在的治療效果。本文主要盤(pán)點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療半月板損傷患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)，為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療半月板損傷的原理和機(jī)制

• 促進(jìn)組織修復(fù)：干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），具有自我更新和多向分化潛能，能夠分化為軟骨細(xì)胞和纖維基質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)半月板的再生和修復(fù)。MSCs在半月板修復(fù)中通過(guò)直接分化和作為生物活性因子介質(zhì)構(gòu)建再生微環(huán)境，顯著促進(jìn)半月板修復(fù)。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性來(lái)減輕局部的炎癥反應(yīng)。這種免疫調(diào)節(jié)作用有助于減少對(duì)半月板的進(jìn)一步損傷，并為半月板的自然愈合提供支持。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞通過(guò)旁分泌途徑分泌一系列細(xì)胞因子，促進(jìn)半月板愈合。這些細(xì)胞因子包括生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)降解因子，能夠促進(jìn)半月板的愈合和再生。
• 細(xì)胞替代：干細(xì)胞分化后的軟骨細(xì)胞可以替代受損的半月板細(xì)胞，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能。這些新產(chǎn)生的軟骨細(xì)胞可以整合到原有半月板組織中，促進(jìn)損傷區(qū)域的愈合。
• 抑制軟骨細(xì)胞凋亡：干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1），這些因子能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和分化，抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)半月板的修復(fù)。
• 抗炎作用：干細(xì)胞能夠分泌具有抗炎作用的細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)半月板的自然愈合過(guò)程。

近5年來(lái)國(guó)內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞治療半月板損傷臨床研究的醫(yī)院有哪些？

2019年1月9日，世界首例人胚胎干細(xì)胞分化功能細(xì)胞治療半月板損傷在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科順利完成。這一則消息讓人們對(duì)干細(xì)胞修復(fù)半月板損傷有了更大的期待。

2019年8月6日，廣西醫(yī)科大學(xué)發(fā)表了一篇滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞-小腸黏膜下層復(fù)合體修復(fù)兔膝半月板損傷研究的文章。

目的：探討滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞-小腸黏膜下層軟骨誘導(dǎo)化復(fù)合體(SMSCs-SIS)修復(fù)兔膝關(guān)節(jié)半月板損傷的潛能及可行性。

方法：選取58只健康體質(zhì)新西蘭大白兔為研究對(duì)象,作膝關(guān)節(jié)半月板損傷造模后將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=29)和對(duì)照組(n=29)。

結(jié)果：大體及形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組所有半月板裂口均愈合良好;對(duì)照組半月板損傷處裂口較前稍增寬,僅見(jiàn)少許再生組織填充,裂口周?chē)M織萎縮。

結(jié)論：滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞-小腸黏膜下層軟骨誘導(dǎo)化復(fù)合體材料(SMSCs-SIS)移植可有效促進(jìn)兔膝半月板局部損傷的修復(fù),是修復(fù)兔膝半月板損傷的有效方法之一。 

2021年11月8日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院東方醫(yī)院在期刊雜志《Orthopaedic Surgery》上發(fā)布了一篇關(guān)于In Vivo?Studies of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Meniscus Injury（間充質(zhì)干細(xì)胞治療半月板損傷的體內(nèi)研究）的文章。

結(jié)果和結(jié)論：目前大量的臨床前研究表明，體內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療半月板損傷是一種安全、可靠、高效的修復(fù)半月板損傷的方法。

2021年11月8日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在在期刊雜志《Orthopaedic Surgery》上發(fā)布了一篇關(guān)于Effects of Platelet-Rich Plasma and Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells on Meniscal Repair in the White-White Zone of the Meniscus（富血小板血漿和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)半月板白白區(qū)修復(fù)的影響）的文章。

方法：選取24只比格犬，建立雙膝外側(cè)半月板白區(qū)損傷模型，所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為對(duì)照組、BMSCs組、PRP組、PRP+BMSCs組。

結(jié)果：實(shí)驗(yàn)前依據(jù)HE染色結(jié)果將所有受試者分為未愈合組和愈合組。未愈合組股骨外側(cè)髁軟骨損傷程度明顯重于愈合組。

結(jié)論：PRP單獨(dú)應(yīng)用或與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用可提高半月板白區(qū)損傷的臨床愈合率。

2022年4月27日，北京大學(xué)第三醫(yī)院和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal Stem Cells From Different Sources in Meniscus Repair and Regeneration（不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在半月板修復(fù)和再生中的作用）的文章。

研究表明：在骨髓、外周血、脂肪和關(guān)節(jié)腔滑膜等組織中發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞在半月板修復(fù)中表現(xiàn)出了特定的優(yōu)勢(shì)。各種研究探索了干細(xì)胞在修復(fù)不同來(lái)源的半月板損傷中的應(yīng)用，并證明了其向軟骨分化的潛力。因此，本綜述旨在總結(jié)和比較不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞用于半月板修復(fù)和再生。

2022年5月16日，北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇Meniscus repair: up-to-date advances in stem cell-based therapy（半月板修復(fù)：干細(xì)胞治療的最新進(jìn)展）的文章。

結(jié)果表明：干細(xì)胞療法的內(nèi)在優(yōu)勢(shì)，如強(qiáng)大的再生能力，加上大量臨床前和幾個(gè)小型臨床試驗(yàn)中獲得的令人鼓舞的結(jié)果，我們相信它是修復(fù)半月板損傷的一個(gè)有前途的選擇。

2023年11月1日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院和干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Immunity-and-matrix-regulatory cells enhance cartilage regeneration for meniscus injuries: a phase I dose-escalation trial（免疫和基質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞增強(qiáng)半月板損傷的軟骨再生：I 期劑量遞增試驗(yàn)）的文章。

背景：源自人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的免疫和基質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞 (IMRC) 具有調(diào)節(jié)免疫和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的獨(dú)特能力，可以大規(guī)模生產(chǎn)且具有穩(wěn)定的生物學(xué)特性。

方法：招募了18名患者的劑量遞增I期臨床試驗(yàn) (NCT03839238) 中。

結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在移植后12個(gè)月內(nèi)，患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射IMRC是安全的。此外，半月板修復(fù)的磁共振成像 (MRI) 和膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分的有效結(jié)果表明，5×10⁷個(gè)細(xì)胞是治療半月板損傷的最佳劑量。

結(jié)論：關(guān)節(jié)內(nèi)注射IMRC是一種安全有效的治療方法，為軟骨再生提供了允許的利基。

2023年11月24日，防城港市第一人民醫(yī)院發(fā)布了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞在疼痛醫(yī)學(xué)中對(duì)半月板損傷研究的文章。

背景：本研究針對(duì)半月板損傷在疼痛醫(yī)學(xué)中的重要性展開(kāi)探索,通過(guò)研究間充質(zhì)干細(xì)胞在治療半月板損傷中的作用。

目的：旨在為該領(lǐng)域提供新的思路和解決方案。

方法：采用多種方法,包括體外培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等,對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果進(jìn)行了詳細(xì)分析。

結(jié)果：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠顯著減輕疼痛癥狀,并促進(jìn)半月板的修復(fù)和再生。

2023年12月8日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院聯(lián)合山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在期刊《Tissue Engineering Part B: Reviews》上發(fā)表了一篇Preclinical Studies and Clinical Trials on Cell-Based Treatments for Meniscus Regeneration（半月板再生細(xì)胞治療的臨床前研究和臨床試驗(yàn)）的文章。

這篇文章提供了最新的、全面的概述，概述了測(cè)試基于細(xì)胞的半月板再生治療的臨床前和臨床研究。它介紹了過(guò)去30年發(fā)表的研究的新觀點(diǎn)。這些獨(dú)特的見(jiàn)解將有助于塑造未來(lái)修復(fù)半月板損傷的研究，并為新的基于細(xì)胞的組織工程策略的臨床轉(zhuǎn)化提供信息。

2024年3月11日，北京大學(xué)第三醫(yī)院在期刊《Bioactive Materials》上發(fā)布了一篇關(guān)于Functional meniscus reconstruction with biological and biomechanical heterogeneities through topological self-induction of stem cells（通過(guò)干細(xì)胞拓?fù)渥哉T導(dǎo)實(shí)現(xiàn)具有生物和生物力學(xué)異質(zhì)性的功能性半月板重建）的文章。

本研究為功能性半月板重建提供了一種創(chuàng)新策略。拓?fù)渥哉T導(dǎo)細(xì)胞分化和生物力學(xué)特性也為人體其他復(fù)雜異質(zhì)結(jié)構(gòu)重建提供了一種簡(jiǎn)單有效的解決方案，具有很高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

干細(xì)胞治療半月板損傷的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月5日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療半月板損傷臨床研究項(xiàng)目有47項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)項(xiàng)目占據(jù)4項(xiàng)。

干細(xì)胞治療半月板損傷的安全性

干細(xì)胞治療半月板損傷是一種新興的療法，盡管其潛力巨大，但也存在一些可能的副作用。以下是干細(xì)胞治療半月板損傷可能的副作用和相關(guān)信息：

• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細(xì)胞治療后可能會(huì)出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 免疫排斥反應(yīng)：干細(xì)胞在體內(nèi)遷移和分化過(guò)程中，可能引起免疫排斥反應(yīng)。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有較低的免疫原性，但仍需注意免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。
• 臨床試驗(yàn)中的副作用：在一些臨床試驗(yàn)中，部分患者在接受干細(xì)胞治療后出現(xiàn)輕微不良事件，如嘔吐、惡心、注射側(cè)疼痛等。
• 免疫調(diào)節(jié)功能：干細(xì)胞治療半月板損傷的免疫調(diào)節(jié)功能可能會(huì)影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為半月板損傷提供了一種新的治療選擇，有望改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在半月板損傷的治療中發(fā)揮更大的作用。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療半月板損傷的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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