隨著經(jīng)濟的發(fā)展和皮膚問題的日益普遍，皮膚醫(yī)學(xué)美容越來越受到重視。傷口愈合不良、衰老和色素沉著等皮膚疾病不僅影響外觀，還會給患者帶來身體和心理問題，甚至給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

然而，由于其發(fā)病的復(fù)雜性，目前的治療方案無法產(chǎn)生最佳效果，迫切需要新的有效治療方法。間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 及其分泌組學(xué)治療是一種新的再生醫(yī)學(xué)療法，可促進和調(diào)節(jié)內(nèi)源性干細胞群和/或補充細胞庫以實現(xiàn)組織穩(wěn)態(tài)和再生。它在多項與皮膚相關(guān)的體內(nèi)和體外研究中表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，有助于改善皮膚狀況并促進皮膚美觀。

近日，發(fā)表在“Stem Cell Research&Therapy”期刊雜志上一篇名為“Insights into the role of mesenchymal stem cells in cutaneous medical aesthetics: from basics to clinics（深入了解間充質(zhì)干細胞在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的作用：從基礎(chǔ)到臨床）的文獻綜述，該綜述表明了間充質(zhì)干細胞療法通過旁分泌作用、免疫調(diào)節(jié)、炎癥管理和組織分化，在促進皮膚修復(fù)和再生方面表現(xiàn)出了巨大的潛力。

皮膚的作用丨皮膚的內(nèi)部衰老丨皮膚的外部衰老丨

皮膚是人體最大的器官，除了具有美學(xué)價值外，還具有許多重要的生理和生物學(xué)功能，如保護身體免受有害物質(zhì)的侵害、幫助感知各種感覺以及調(diào)節(jié)體溫。皮膚問題不僅降低患者的生活質(zhì)量和造成心理壓力，還會給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。許多皮膚病與成人抑郁癥有關(guān)。人類皮膚傷口會造成顯著的流行病學(xué)和經(jīng)濟成本。

隨著人口老齡化和影響傷口愈合的已知合并癥發(fā)病率的增加，其影響將持續(xù)增加。色素減退會引起美觀和心理問題，降低患者的生活質(zhì)量。疤痕是傷口愈合后的常見現(xiàn)象，嚴重影響傷口外觀并帶來美觀、功能和/或心理問題。尤其是面部疤痕更容易導(dǎo)致功能缺陷和心理負擔(dān)。預(yù)計到2027年疤痕治療市場規(guī)模將增長至約320億美元。

因此，隨著經(jīng)濟的增長，近年來皮膚美學(xué)越來越流行。

• 內(nèi)部衰老和眾多外部刺激物的刺激最終會影響皮膚結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致皺紋、脫發(fā)等美容問題以及屏障維持障礙等功能問題。皮膚的內(nèi)部衰老機制復(fù)雜，包括基因突變的積累、DNA損傷、細胞老化、炎癥和氧化應(yīng)激（OS）。
• 外部衰老是多種環(huán)境原因共同作用的結(jié)果，包括紫外線（UV）、PM2.5、二氧化氮、地面臭氧、香煙煙霧、食品添加劑和重金屬離子，最終導(dǎo)致DNA損傷和細胞功能障礙。這對患者的生活產(chǎn)生了重大影響，導(dǎo)致各種生理和心理問題（圖1）。

基因組成、環(huán)境污染、飲食添加劑、太陽輻射、重金屬暴露和空氣中的顆粒物都可能導(dǎo)致皮膚細胞毒性、皮膚屏障退化和炎癥反應(yīng)激活

因此，越來越多的人開始尋求有效、安全的醫(yī)學(xué)美容治療方法來解決皮膚問題。改善皮膚狀況的方法有很多，例如通過皮膚護理、藥物、激光和手術(shù)。然而，這些方法各有缺點，無法在皮膚修復(fù)和再生方面產(chǎn)生預(yù)期的效果。

作為當前的熱門研究課題，干細胞治療通過促進和控制內(nèi)源性干細胞群和/或補充細胞庫以實現(xiàn)組織穩(wěn)定和再生，構(gòu)成了再生醫(yī)學(xué)的一個重要分支，并取得了卓越的治療效果。最近的研究表明，間充質(zhì)干細胞可以促進皮膚傷口愈合、色素沉著調(diào)節(jié)和抗衰老，作為皮膚醫(yī)學(xué)美容的治療選擇。

我們系統(tǒng)地在PubMed和Web of Science中搜索了1975年至2024年2月期間與間充質(zhì)干細胞、皮膚美容、傷口愈合、疤痕修復(fù)、皮膚年輕化和抗色素沉著相關(guān)的論文。

在這里，我們將描述間充質(zhì)干細胞及其分泌組學(xué)在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的過程和用途的最新發(fā)現(xiàn)，例如傷口愈合、疤痕修復(fù)、皮膚年輕化和色素沉著修飾。更深入地了解它們各自的作用將闡明干細胞療法在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的應(yīng)用，為未來提供新的策略。

間充質(zhì)干細胞及其分泌組在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的作用

間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞是多能干細胞，它們來自多種身體組織，包括骨髓、臍帶、肌肉、脂肪組織和牙齒。來自不同組織的MSCs具有不同的生物學(xué)特性，這可以通過分化能力和分泌因子的差異來證明（圖2）。

MSCs可來源于多種組織，如骨髓、肌肉組織、脂肪組織、牙齒和臍帶等。MSCs可通過自我更新、分化和分泌發(fā)揮作用

MSCs可用于治療軟組織填充和再生、毛發(fā)再生、減少疤痕和抗皮膚衰老。一些研究發(fā)現(xiàn)，MSCs能夠通過增加皮膚厚度、膠原蛋白形成和減少皺紋來改善皮膚健康。

• 從機制上講，MSCs可能存在于損傷部位并釋放傷口修復(fù)細胞因子，如血小板衍生的生長因子 (PDGF)、胰島素樣生長因子1 (IGF-1) 和白細胞介素8 (IL-8)，控制炎癥細胞并減少纖維化。此外，它還可以通過分泌生長因子、趨化因子、細胞因子和血管生成因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并刺激組織再生。

脂肪干細胞 (ADSC) 和骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMMSC) 已被研究并用于限制疤痕形成、刺激膠原蛋白生成、改善膚色和抗衰老。

間充質(zhì)干細胞分泌組

MSCs可以分泌或釋放大量生長和營養(yǎng)物質(zhì)到細胞外環(huán)境中，形成所謂的分泌物組。這包括可溶性部分和細胞外囊泡 (EV) 部分。EV在運送不同遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)方面發(fā)揮著重要作用。

根據(jù)EVs的大小、內(nèi)容和來源，EVs分為外泌體（Exo）、微泡（MV）和凋亡囊泡。其中，外泌體得到了廣泛的研究，它是由多泡體（MVB）形成的微小顆粒（大小為40-120納米）。外泌體包括多種生理活性大分子，包括在細胞生物調(diào)節(jié)中重要的核酸（如miRNA、IncRNA、CircRNA和DNA）、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。四跨膜蛋白（CD9、CD63、CD8和CD86）、膜連接蛋白和熱休克蛋白（HSP60、HSP70和HSP90）在外泌體中含量豐富（圖3）。

外膜含有四酯蛋白（CD9、CD63、CD81和CD86）和跨膜蛋白。外膜含有熱休克蛋白（HSP60、HSP70和HSP90）、核酸、氨基酸和脂質(zhì)

外泌體通過將其內(nèi)容物直接注射到細胞中發(fā)揮作用，避免了需要專門的受體表達。因此，外泌體可以作為細胞間通訊載體，幫助克服生物界限。根據(jù)細胞的來源，外泌體擁有獨特的蛋白質(zhì)和核酸，它們通過細胞間通訊支持組織再生，并通過免疫調(diào)節(jié)功能、抗氧化應(yīng)激和其他機制參與控制細胞凋亡（圖4）。

分泌細胞受刺激，將早期內(nèi)體轉(zhuǎn)化為多泡體，多泡體通過與細胞膜融合分泌外泌體，外泌體再攜帶各種物質(zhì)進入受體細胞

外泌體可以調(diào)節(jié)重要的生物學(xué)功能，如細胞分裂、遷移、分化和死亡。研究表明，內(nèi)源性外泌體可以在多種皮膚細胞中穿梭，它們介導(dǎo)的信息和細胞間接觸是維持細胞功能和組織穩(wěn)態(tài)所必需的。來自干細胞的外泌體有望成為再生醫(yī)學(xué)和美容醫(yī)學(xué)的一種有用治療方法，特別是在避免和減少疤痕、調(diào)節(jié)色素沉著和促進毛發(fā)生長方面。

間充質(zhì)干細胞在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的作用：從基礎(chǔ)到臨床

間充質(zhì)干細胞促進傷口愈合

MSCs通過多種機制達到促進傷口愈合的效果。首先，起作用的是MSCs的多向分化能力。MSCs可發(fā)育成多種細胞，例如ADSCs可發(fā)育成脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、骨骼肌細胞和平滑肌細胞，以增強皮膚傷口愈合。

因此，在整個再生和修復(fù)階段，新循環(huán)系統(tǒng)的形成對整個愈合過程至關(guān)重要。受損的傷口血管重建會阻礙愈合并導(dǎo)致慢性傷口的發(fā)展。ADSC還可以分化為骨骼肌細胞，促進組織愈合。

MSC的旁分泌功能也至關(guān)重要。MSC可以在受傷部位定植并表達高水平的傷口愈合細胞因子，如IGF-1、PDGF和IL-8，從而調(diào)節(jié)炎癥細胞并下調(diào)纖維化。特別是ADSC，可以產(chǎn)生健康傷口修復(fù)所需的幾乎所有生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、肝細胞生長因子 (HGF)、堿性成纖維細胞生長因子 (bFGF) 和PDGF。它們還可以在缺氧環(huán)境下刺激慢性傷口中這些生長因子的排泄。MSC還能促進新血液形成、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并抑制過度炎癥。

在傷口愈合的這個階段，MSC可增強血管生成并促進功能性血管系統(tǒng)的生長。MSC可通過釋放促血管生成因子（如VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1)、上皮生長因子 (EGF) 和CXC基序趨化因子配體12 (CXCL12) ）以及分泌各種可改善血管穩(wěn)定性和保護性的分子來促進成人新血管形成。ADSC可釋放血管生成細胞因子（如TGF-β、VEGF、HGF、bFGF、PDGF和血管生成素1 (Ang-1) ），這些因子可增加肉芽組織中的血管生成，增強局部血液循環(huán)，加速缺血部位的組織再生，并縮短愈合時間。

由于旁分泌功能是MSC的主要作用機制之一，人們對MSC的分泌組學(xué)進行了深入研究。下面將詳細介紹。

• 例如，ADSC胞外囊泡通過增加衰老生物標志物VEGF、VEGF受體2 (VEGFR2) 和衰老標志蛋白30 (SMP30) 的磷酸化，同時抑制ROS和炎性細胞因子如白細胞介素-1 (IL-1)、TNF-α和白細胞介素-6 (IL-6) 的產(chǎn)生來促進傷口愈合。
• Li等人發(fā)現(xiàn)，當給糖尿病大鼠注射高表達NF-E2相關(guān)因子2 (Nrf2) 的ADSC外泌體時，其足部傷口潰瘍面積大大減少。其主要機制是ADSC-exos通過調(diào)節(jié)III型/I型膠原蛋白、TGF-β3/TGF-β1和MMP-3/金屬蛋白酶組織抑制劑1 (TIMP-1) 的比例并促進HDF分化，改善ECM重塑并減少疤痕形成。

為了防止切口治療模型中的疤痕形成，ADSCs外泌體在恢復(fù)期早期增加I型和III型膠原蛋白的形成，同時抑制傷口愈合后期的膠原蛋白產(chǎn)生（圖5）。

在損傷皮膚中，MSCs促進VEGF、bFGF、PDGF、IGF-1、HIF-1、EGF、CXCL12、Ang-1、HGF、TGF-β、IL-10、IL-4的分泌，抑制TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6的分泌和ROS的水平，導(dǎo)致HaCaTs和HDFs分化遷移增強、凋亡減少，從而促進皮膚膠原合成、造血形成和ECM沉積，導(dǎo)致皮膚創(chuàng)面愈合的趨勢

間充質(zhì)干細胞促進疤痕修復(fù)

大量研究證明，MSC既能促進傷口愈合，又能減少疤痕形成。Fang等人發(fā)現(xiàn)，UMSC可減少小鼠皮膚缺損模型中的疤痕發(fā)展和肌成纖維細胞生成。

MSCs的旁分泌活性在這方面至關(guān)重要。MSCs產(chǎn)生多種抗纖維化介質(zhì)和生長因子，包括HGF、IL-10和腎上腺髓質(zhì)。遷移到損傷部位的MSCs會釋放HGF和前列腺素E2，它們會抑制肌成纖維細胞分化并避免上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。MSCs還可能影響ECM和成纖維細胞的形成，從而更好地形成疤痕。

這些數(shù)據(jù)表明，MSC-exos，尤其是ADSC-exos，可以調(diào)節(jié)成纖維細胞活性以及膠原蛋白的沉積或排列，從而促進無瘢痕模式（圖6）。

MSCs具有刺激疤痕皮膚釋放HIF-1、VEGF、EGF、CXCL12、HGF和IL-10，同時抑制PTEN、SPRY1和Engraviled-1釋放的能力。MSCs分泌的外泌體含有miR-21、miR-23a、miR-125b和miR-145，可抑制TGF-β2/SMAD2通路，促進成纖維細胞分化和遷移，抑制肌成纖維細胞分化和聚集。這可以減少纖維化，促進ECM重塑、膠原沉積重塑和上皮再生

在納米材料的應(yīng)用方面，Zheng等發(fā)現(xiàn)富含MSCs的水凝膠有助于皮膚傷口愈合，并形成具有毛囊的無疤痕組織。當與多功能多糖敷料支架結(jié)合使用時，ADSC-exos可通過增加細胞增殖、顆粒組織生長、膠原積累、上皮再生和重塑來加速恢復(fù)，同時減少疤痕組織發(fā)育和皮膚附著再生。

表1指出了使用間充質(zhì)干細胞治療不同類型傷口的最新臨床研究。預(yù)計未來將開展更多MSCs移植臨床研究。

來源	研究內(nèi)容	發(fā)現(xiàn)	參考
脂肪干細胞	對七名患有復(fù)發(fā)性潰瘍和缺血性肢體損傷的參與者進行的I期試驗	ADSC通過減輕腿部疼痛和潰瘍大小來改善傷口愈合	Bura等人2014年
脂肪干細胞	使用由ADSC和成體脫細胞膠原基質(zhì)制成的生物繃帶治療慢性傷口	敷料大大增加皮膚血管再生和傷口重塑	Lafosse等人2015年
臍血干細胞	一項治療糖尿病足部潰瘍的隨機對照臨床試驗	UMSCs植入后三個月，潰瘍完全恢復(fù)或正在恢復(fù)	秦等人2016年
胎盤間充質(zhì)干細胞	含胎盤MSCs的海藻酸鈉凝膠局部應(yīng)用于潰瘍性糖尿病足	三周后潰瘍基本愈合	曾等人2017年
脂肪干細胞	基于水凝膠的同種異體脂肪干細胞片治療糖尿病足	ADSC組的傷口完全愈合率更高	Moon等人2019年
臍血干細胞	含血清的人類UMSC培養(yǎng)基對激光治療恢復(fù)的影響	減少紅斑治療和激光消融治療后的恢復(fù)時間	Jihee Kim 等人2020年
脂肪干細胞	ADSC加速皮膚傷口愈合的能力	ADSC促進傷口愈合	周等人2022年
間充質(zhì)干細胞	利用纖維蛋白聚合物噴霧將培養(yǎng)的自體MSCs應(yīng)用于傷口	促進慢性、不愈合下肢傷口的愈合	Falanga等人，2007年
間充質(zhì)干細胞	將MSCs與基質(zhì)或水凝膠一起注入傷口	加速愈合并顯著改善臨床結(jié)果	Dash 等人2009年

間充質(zhì)干細胞促進皮膚年輕化的作用及可能機制

通過增加成纖維細胞生長和生物活性、降低炎癥和ROS、促進膠原蛋白生成和降低MMP表達，MSC也在老化皮膚治療中表現(xiàn)出良好的效果。ADSC可以單獨使用或與基質(zhì)血管部分結(jié)合使用，以修復(fù)皮膚缺損，如面部疤痕、抗氧化劑、皺紋和黑色素合成，從而使皮膚美白。

根據(jù)Hu等人的研究，核受體相互作用蛋白1 (Nrip1) 在衰老中起著重要作用。用ADSC治療后，皮膚老化減緩，炎癥相關(guān)基因（IL-6、p65和IL-1α）、衰老相關(guān)基因（p21和p53）和生長因子相關(guān)基因（Igf1、mTOR）的表達降低（Nrip1敲低后）。ADSC與CO2激光表面修復(fù)和培養(yǎng)成纖維細胞等其他方法相結(jié)合時，表現(xiàn)出抗衰老和皮膚再生的特性。

Liang等人使用ADSC-exo處理發(fā)表的PCR數(shù)據(jù)表明I型膠原蛋白mRNA表達增強，MMP-1、MMP-3和III型膠原蛋白表達降低。同時，TGF-β1和TIMP-1表達上調(diào)，導(dǎo)致光損傷的真皮成纖維細胞修復(fù)(圖7)。

在老化皮膚中，MSCs刺激Rad50、HO-1、TGF-β和TIMP-1的釋放，降低ROS水平，抑制炎癥反應(yīng)，抑制MMP、IL-6、γ-H2AX、MAPKs、AP-1、NF-κB和TNF-α的表達，促進HaCaTs和HDFs的分化和遷移，進而刺激膠原蛋白和ECM的合成，從而導(dǎo)致皮膚年輕化

脂質(zhì)體、囊泡、固體脂質(zhì)納米顆粒和金屬納米顆粒是化妝品中最常用的納米載體?；钚猿煞滞ǔ０b在納米載體中以促進皮膚吸收并達到更好的美容和治療效果。納米材料因其出色的封裝能力、封裝的生物活性成分更穩(wěn)定以及可控釋放而被用于防曬霜。

未來的研究可以考慮多種納米材料和MSCs的聯(lián)合療法，以實現(xiàn)更高的抗衰老效果。

表2列出了最近使用MSCs療法促進皮膚恢復(fù)活力的臨床研究。預(yù)計未來將開展更多相關(guān)研究。

來源	研究內(nèi)容	發(fā)現(xiàn)	參考
羊膜間充質(zhì)干細胞	羊膜MSC-CM對光老化的影響	治療后光老化明顯改善	Prakoeswa 等人，2019 年
羊水中的間充質(zhì)干細胞	使用干細胞培養(yǎng)基與針灸相結(jié)合進行面部年輕化	改善皮膚紋理，促進膠原蛋白和彈性蛋白的產(chǎn)生，并幫助調(diào)節(jié)面部衰老	El-Domyati，M.等人2020年]
脂肪干細胞	使用ADSC進行日光性彈性變性患者的ECM再生	獲得日光性彈性變性的完全恢復(fù)	LuizCharles-de-Sá 等人2020年
脂肪干細胞	研究通過微針將ADSC培養(yǎng)基中的蛋白分離物應(yīng)用于亞洲皮膚的效果	呈現(xiàn)嫩膚美白功效	王等人，2018年
馬鹿臍帶膜 MSCs	比較紅鹿MSCs提取物與面部嫩膚載體的功效	對老化面部有有效的修復(fù)作用	Marwan Alhaddad 等人，2019 年
脂肪干細胞	分析煙酰胺與ADSC-CM 聯(lián)合用于激光局部治療后的效果	有效的抗衰老作用	Lee等人，2020年
脂肪干細胞	納米方法植入含有干細胞的脂肪組織用于患者皮膚治療	皮膚質(zhì)量更好，斑點和色素沉著減少	Omeed Memar 等人2014年
間充質(zhì)干細胞	由 MSC-CM 制成的生物活性物質(zhì)可消除黑眼圈	減少黑眼圈，改善眼部整體外觀	Samatha Bhat 等人2022年

結(jié)論

皮膚醫(yī)學(xué)美容最近受到越來越多的關(guān)注，特別是在皮膚更新和無疤痕皮膚傷口愈合方面。間充質(zhì)干細胞療法通過旁分泌作用、免疫調(diào)節(jié)、炎癥管理和組織分化，在促進皮膚修復(fù)和再生方面表現(xiàn)出了巨大的潛力。

間充質(zhì)干細胞的旁分泌影響是最重要的，它通過VEGF、bFGF和PDGF等細胞因子和外泌體等細胞外囊泡控制細胞間接觸，其中外泌體的研究最為廣泛。新提出的干細胞裂解物也顯示出良好的治療效果，有助于對抗皮膚光老化和改善皮膚狀況。

綜上所述，間充質(zhì)干細胞療法在皮膚科和美容醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用前景，未來需要更多的機制研究和大規(guī)模的臨床研究來制定間充質(zhì)干細胞療法的生產(chǎn)或應(yīng)用指南。為了提高間充質(zhì)干細胞的治愈能力，劑量、持續(xù)時間、頻率和治療方式都應(yīng)仔細考慮，而這些尚未標準化。

因此，在間充質(zhì)干細胞治療進入臨床使用之前，應(yīng)該制定標準化的臨床指南，以確保安全性和有效性，以便間充質(zhì)干細胞在美容皮膚科中發(fā)揮最大作用，同時對人體無害。

參考資料：Li, J., Liu, Y., Zhang, R. et al. Insights into the role of mesenchymal stem cells in cutaneous medical aesthetics: from basics to clinics. Stem Cell Res Ther 15, 169 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03774-5

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