缺氧缺血性腦病（HIE）是新生兒腦損傷的一個(gè)主要原因，源于新生兒期缺氧血流。在發(fā)生HIE的窒息新生兒中，有25%至50%在新生兒期死亡，幸存者中約有60%患有長(zhǎng)期神經(jīng)殘疾。從受傷后的最初幾分鐘到幾個(gè)月，會(huì)發(fā)生一系列事件，導(dǎo)致血腦屏障（BBB）開放、神經(jīng)元死亡和炎癥。迄今為止，針對(duì)某些病例提出的唯一方法是治療性低溫療法（TH）。遺憾的是，治療性低溫只能起到部分保護(hù)作用，并不適用于所有新生兒。

近期，期刊雜志《國(guó)際分子科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇“針對(duì)缺氧缺血的多個(gè)復(fù)雜過程實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)”本綜述綜述了缺氧缺血（HI）腦損傷的基本分子機(jī)制和已使用治療缺氧缺血策略的現(xiàn)有知識(shí)，并探討了現(xiàn)有治療或正在開發(fā)治療缺氧缺血腦損傷方法的主要局限性。

干細(xì)胞成為治療缺氧缺血性腦病的新方法，以對(duì)其實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)！

簡(jiǎn)介：缺氧缺血 (HI) 是由于新生兒腦供血不足加上動(dòng)脈血氧濃度低于正常所致。導(dǎo)致HI的因素有很多種，包括母親因素（醫(yī)療失敗、用藥錯(cuò)誤、感染、分娩失誤）、胎兒因素（中風(fēng)、胎兒生長(zhǎng)受限、感染、新生兒健康管理不善）或胎盤/子宮因素（前置胎盤、胎盤早剝、胎盤功能不全、羊水過少或羊水過多、臍帶脫垂、子宮破裂或臍帶繞頸）。

每1000名嬰兒中，就有2.5名在出生時(shí)經(jīng)歷HI，導(dǎo)致缺氧缺血性腦病 (HIE) 和神經(jīng)發(fā)育障礙，給父母和社會(huì)帶來終生負(fù)擔(dān)。未成熟大腦中的這一事件可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率、死亡率，并導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，包括腦癱、癲癇、智力缺陷、嚴(yán)重的學(xué)習(xí)困難、言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)障礙以及行為障礙。

新生兒HIE是新生兒死亡和殘疾的最常見原因，占全球嬰兒死亡率的23%。出生時(shí)，Sarnat分級(jí)量表用于通過評(píng)估新生兒在出生時(shí)表現(xiàn)出的癥狀，將患有HIE的新生兒分為輕度至重度三類。如表格1。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，患者被分為三組：輕度、中度和重度。醫(yī)生使用此分類來確定HIE嚴(yán)重程度組。

大多數(shù)情況下，HIE的診斷無法證實(shí)，但可以通過反映缺氧和缺血的各種標(biāo)志物進(jìn)行推測(cè)。輕度HIE預(yù)后良好，所有患者均可自行康復(fù)。

輕度腦病新生兒通常不會(huì)增加運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

中度HIE新生兒中，75%可自行恢復(fù)生理功能，而25%會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期殘疾。中度腦病新生兒有嚴(yán)重的記憶力障礙、視覺或運(yùn)動(dòng)功能障礙以及多動(dòng)癥。重度HIE患者的死亡率在25%到50%之間，大多數(shù)死亡發(fā)生在出生后的頭幾天。

重度HIE新生兒智力殘疾的風(fēng)險(xiǎn)增加。長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)殘疾的發(fā)病率取決于HIE的嚴(yán)重程度。多達(dá)60%的中度或重度HI幸存嬰兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥，如精神障礙、癲癇、學(xué)習(xí)障礙、腦癱（10-20%）、言語(yǔ)障礙、視覺和聽覺問題（約40%）（圖1）。

盡管進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)，但目前尚無藥物治療可以減輕新生兒的腦損傷。治療性低溫 (TH) 是唯一獲批治療HIE的方法，但只能用于足月嬰兒。此外，治療性低溫僅具有部分保護(hù)作用，主要僅在中度HIE后才減輕損傷。它抑制氧化級(jí)聯(lián)的許多步驟，并保護(hù)大腦免受損傷擴(kuò)散。在出生后6小時(shí)內(nèi)開始，大腦溫度降至33-34°C并維持72小時(shí)。

最近的報(bào)告表明，目前的TH方案接近最佳。不幸的是，TH僅適用于中度病例的足月嬰兒（胎齡至少36周），或某些具有特定納入標(biāo)準(zhǔn)（損傷后時(shí)間間隔<6小時(shí)、臍帶pH<7等）的重度病例。此外，TH需要專用且昂貴的設(shè)備和投資，這對(duì)于低收入國(guó)家的醫(yī)院來說可能很困難。

為了支持接受TH治療的HIE嬰兒的研究結(jié)果，嚙齒類動(dòng)物的研究也表明，低溫療法在暴露于嚴(yán)重HI后不具有神經(jīng)保護(hù)作用。在損傷后18個(gè)月，低溫療法僅將新生兒HI死亡和嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險(xiǎn)降低12%至15%，并且對(duì)大量新生兒無效。

除支持治療外，沒有其他療法可以治療暴露于HI的早產(chǎn)兒腦損傷。因此，迫切需要新的治療方案來治療患有HIE的早產(chǎn)兒和足月兒。在這篇綜述中，我們重點(diǎn)介紹了缺氧缺血（HI）對(duì)腦損傷的早期反應(yīng)，并在關(guān)注HI的主要目標(biāo)的同時(shí)，描述了過去和現(xiàn)在對(duì)HI的治療干預(yù)措施。最后，我們指出了治療或減輕缺氧缺血性腦損傷的藥物開發(fā)的未來方向。

缺氧缺血性腦損傷的早期反應(yīng)

HI事件發(fā)生后，腦損傷的演變是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，可能會(huì)持續(xù)數(shù)天到數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。在疾病急性期的最初幾小時(shí)內(nèi)，腦血流量減少，向大腦輸送的氧氣和葡萄糖減少，而氧氣和葡萄糖通常用于氧化磷酸化以產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）。由于ATP的耗竭，Na+/K+泵失效，乳酸分泌增加，以提供能量并幫助大腦恢復(fù)。泵失效引發(fā)神經(jīng)元去極化，導(dǎo)致谷氨酸釋放，并在突觸間隙積聚。谷氨酸是一種興奮性介質(zhì)，可與突觸后受體結(jié)合，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）和凱因酸受體，引發(fā)它們過度激活，導(dǎo)致大量鈣進(jìn)入突觸后元件。

大腦對(duì)HI的早期反應(yīng)以興奮性神經(jīng)毒性、氧自由基產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙導(dǎo)致的細(xì)胞壞死為特征。缺血后炎癥是HI后腦損傷發(fā)展的重要組成部分和有力預(yù)測(cè)因素。炎癥反應(yīng)出現(xiàn)在損傷后數(shù)小時(shí)，包括全身和局部釋放幾種稱為細(xì)胞因子的促炎介質(zhì)，其中包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）。這些細(xì)胞因子由小膠質(zhì)細(xì)胞或穿過血腦屏障（BBB）后浸潤(rùn)的細(xì)胞在局部產(chǎn)生。小膠質(zhì)細(xì)胞活化和血管生成的增加是病理的早期事件，可部分促進(jìn)腦組織再生。

然而，長(zhǎng)期的炎癥可能會(huì)影響大腦發(fā)育，造成長(zhǎng)期后果，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，炎癥被認(rèn)為是缺氧缺血性腦損傷病理生理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵因素。

目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的治療策略

目前正在開發(fā)幾種神經(jīng)保護(hù)療法，如褪黑素、硫酸鎂和別嘌呤醇。遺憾的是，有關(guān)治療方法的數(shù)據(jù)很少，這反映了神經(jīng)再生的復(fù)雜性。表2和表3總結(jié)了目前正在開發(fā)的治療方法。

別嘌呤醇：別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，還有清除有毒羥基自由基和抑制中性粒細(xì)胞積聚的額外作用。給藥后，別嘌呤醇轉(zhuǎn)化為氧嘌呤醇，氧嘌呤醇是一種更好的羥基自由基清除劑，可穿過血腦屏障。

幾項(xiàng)動(dòng)物模型臨床前研究表明氧嘌呤醇具有神經(jīng)保護(hù)作用。在腦缺血再灌注恢復(fù)后很短時(shí)間內(nèi)（15分鐘）給予大劑量別嘌呤醇可顯著減少未成熟大鼠的急性腦水腫和長(zhǎng)期腦損傷。據(jù)報(bào)道，別嘌呤醇可減少晚期妊娠胎羊急性出生窒息后的海馬腦損傷。文獻(xiàn)中尚未描述別嘌呤醇在 HIE期間調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的能力。

硫酸鎂：硫酸鎂（MgSO4）可阻斷鈣通道。它是谷氨酸釋放的抑制劑和鈣通道拮抗劑，參與維持細(xì)胞膜通透性和線粒體功能。MgSO4是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑。新生大鼠腦HI后長(zhǎng)期服用MgSO4的神經(jīng)保護(hù)作用與腦損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。

褪黑激素：褪黑激素是一種參與晝夜節(jié)律和不同生物功能的天然激素。它主要由調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的松果體釋放。褪黑激素具有神經(jīng)保護(hù)作用，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^增加腦ATP水平發(fā)揮抗氧化劑和抗凋亡作用。據(jù)報(bào)道，褪黑激素可減少臍帶閉塞后妊娠中期胎羊白質(zhì)中的炎癥和細(xì)胞死亡。據(jù)報(bào)道，褪黑激素還對(duì)缺氧條件下的BBB通透性具有有益影響。

促紅細(xì)胞生成素：促紅細(xì)胞生成素 (EPO) 是一種能夠穿過血腦屏障的備受關(guān)注的分子。EPO是由腎臟和肝臟分泌的一種激素，可在組織缺氧時(shí)增加紅細(xì)胞的生成率。除了多種生理作用外，EPO還通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞活化和刺激血管生成，以及通過增加VEGF和BDNF生長(zhǎng)因子的分泌來促進(jìn)神經(jīng)生成，對(duì)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有多種有益作用。動(dòng)物模型表明，外源性EPO通過激活抗凋亡、抗氧化和抗炎途徑以及刺激血管生成表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。

右美托咪啶：右美托咪啶是一種α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過抑制興奮毒性引起的capsase-3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和神經(jīng)保護(hù)作用。在缺血性中風(fēng)模型中，用右美托咪啶預(yù)先治療可減輕血腦屏障紊亂。

托吡酯：托吡酯是一種抗驚厥藥，能夠阻斷鈉通道和高壓激活鈣電流以及線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，還能增加GABA誘導(dǎo)的內(nèi)流。托吡酯在減少HIE腦損傷方面的療效已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，盡管其在HI后調(diào)節(jié)BBB通透性的能力尚未在文獻(xiàn)中描述。

氙氣：氙氣是一種昂貴的惰性氣體，由于其血?dú)夥峙湎禂?shù)極低，能夠迅速穿過血腦屏障。它通過拮抗NMDA、AMPA和海人酸受體來降低興奮毒性。它還參與抗凋亡機(jī)制，具有神經(jīng)保護(hù)作用，并參與重要的抗炎過程。

胞磷膽堿：胞磷膽堿是胞苷-5-二磷酸膽堿的外源性形式。它具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能與其通過抑制神經(jīng)元谷氨酸外流和增加星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸攝取來減少谷氨酸介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的能力有關(guān)。在創(chuàng)傷性腦損傷模型中，胞磷膽堿減少了BBB分解。這種作用尚未在HI模型中得到證實(shí)。

自體臍帶血細(xì)胞：人臍帶血 (UCB) 是許多不同類型干細(xì)胞的重要儲(chǔ)存庫(kù)，例如間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞。在動(dòng)物模型中移植干細(xì)胞可顯著促進(jìn)功能恢復(fù)，為新生兒HIE治療帶來希望。多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞在動(dòng)物模型中具有再生作用。

在臍帶血治療HIE中，上述文獻(xiàn)綜述的2020年日本科學(xué)家發(fā)表在Scientific Reports期刊中的《自體臍帶血治療HIE的可行性和安全性初步研究》（Autologous cord blood cell therapy for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy: a pilot study for feasibility and safety）一文，該研究方案，自體臍帶血均在72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行了回輸。結(jié)果顯示，入組的6名HIE患兒，自體臍帶血回輸30天后，全部擺脫了循環(huán)和呼吸支持；18個(gè)月后，4名嬰兒神經(jīng)功能發(fā)育正常且沒有任何損傷，另2名嬰兒也延遲了腦癱的發(fā)生。

截至目前，相當(dāng)多的文獻(xiàn)資料和臨床研究報(bào)道了使用臍帶血回輸療法治療HIE。自體臍帶血回輸治療HIE安全且有效，又因其感染和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)，一直備受國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)可。

總之，這些研究表明，UCB細(xì)胞治療可減少細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元丟失、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、星形膠質(zhì)增生和促炎細(xì)胞因子水平，促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)、血管生成、神經(jīng)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)元成熟。

干細(xì)胞療法是一種很有前途的HIE療法。例如，Nabetani等人研究表明，細(xì)胞療法可能比TH具有更長(zhǎng)的治療時(shí)間窗，因?yàn)樗梢詼p少細(xì)胞凋亡/氧化應(yīng)激并增強(qiáng)再生過程。

干細(xì)胞介導(dǎo)的缺血性腦損傷功能恢復(fù)主要涉及兩種作用模式：細(xì)胞替代和旁觀者效應(yīng)。細(xì)胞和分子神經(jīng)修復(fù)機(jī)制包括神經(jīng)發(fā)生、血管生成、突觸形成、免疫調(diào)節(jié)和營(yíng)養(yǎng)因子分泌。

雖然BBB異常是預(yù)防或減輕HI相關(guān)腦損傷的重要新治療目標(biāo)，但尚無關(guān)于在HIE中使用干細(xì)胞恢復(fù)BBB功能的效果的信息。

表2和表3總結(jié)目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的治療方法。

正在開發(fā)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)策略

在HI期間，新生兒大腦中許多內(nèi)源性因子的表達(dá)會(huì)受到調(diào)節(jié)，以限制大腦損傷。其中，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是營(yíng)養(yǎng)因子的重要家族，在HI期間會(huì)上調(diào)，幾十年來一直被研究作為一種治療策略。一些外源性補(bǔ)充已被研究，作為治療HIE的潛在方法，已在體外或體內(nèi)進(jìn)行了研究。

生長(zhǎng)激素

生長(zhǎng)激素 (GH) 由垂體前葉的生長(zhǎng)激素細(xì)胞合成。作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，這種激素可誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)突生長(zhǎng)和突觸形成，以應(yīng)對(duì)神經(jīng)元損傷。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1

胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1) 是一種多肽激素，是一種對(duì)未成熟神經(jīng)元的存活和功能成熟至關(guān)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。有證據(jù)表明，內(nèi)源性 IGF-1具有抗細(xì)胞凋亡作用并促進(jìn)HI后的恢復(fù)。IGF-1還參與大腦發(fā)育過程中的腦血管生成。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF) 是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、生長(zhǎng)和突觸形成、活動(dòng)和可塑性。它調(diào)節(jié)許多神經(jīng)功能，并在腦損傷期間發(fā)揮重要作用。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3 (NTF-3) 是一種生長(zhǎng)因子，在成人神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和維持中起著至關(guān)重要的作用。2003年，Galvin等人在大鼠紋狀體中連續(xù)3天（手術(shù)前1天和手術(shù)后2天）輸注低劑量外源性NTF-3（12μg/天）。通過這種方式，NFT-3顯著提高了中棘神經(jīng)元（一種特殊的神經(jīng)元群）的存活率33%。有必要研究NTF-3在缺氧缺血事件后保護(hù)/恢復(fù)BBB的功效。此外，還需要更多地研究NFT-3在治療HI 相關(guān)腦損傷中的應(yīng)用。

所有這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及許多其他分子仍在開發(fā)中，并且需要更多的研究來評(píng)估外源補(bǔ)充劑在HI后嬰兒治療中的潛在效果。

觀點(diǎn)

目前正在開發(fā)大量神經(jīng)保護(hù)療法以防止繼發(fā)性損傷，而很少關(guān)注再生療法。然而，除了報(bào)道的許多藥物在動(dòng)物模型中可有效預(yù)防神經(jīng)元細(xì)胞死亡外，仍然缺乏來自臨床試驗(yàn)的支持?jǐn)?shù)據(jù)。炎癥和血腦屏障異常都會(huì)使個(gè)體易患不可逆的神經(jīng)元損傷。在針對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病 (HIE) 的有效治療干預(yù)措施方面，臨床上存在巨大的未滿足需求。以前不成功的方法的主要限制在于它們只關(guān)注神經(jīng)元區(qū)室或血腦屏障，而沒有考慮這兩個(gè)生物系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)相互作用。

多項(xiàng)證據(jù)表明，HI期間皮質(zhì)血流和活動(dòng)的變化與呼吸和血氧波動(dòng)有關(guān)，而呼吸和血氧波動(dòng)主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞。重要的是，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙會(huì)損害神經(jīng)元活動(dòng)。這些事實(shí)表明，HI中BBB的神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞之間的有害串?dāng)_與更糟糕的功能結(jié)果有關(guān)，應(yīng)成為藥物開發(fā)的核心關(guān)鍵。

在這種背景下，確實(shí)有必要通過開發(fā)多靶點(diǎn)藥物來針對(duì)這兩個(gè)區(qū)域，以改善新生兒HI的神經(jīng)可塑性。

參考資料：Ma?za A, Hamoudi R, Mabondzo A. Targeting the Multiple Complex Processes of Hypoxia-Ischemia to Achieve Neuroprotection. International Journal of Molecular Sciences. 2024 May;25(10):5449. DOI: 10.3390/ijms25105449. PMID: 38791487; PMCID: PMC11121719.

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