概述：全球范圍內(nèi)糖尿病患病率的上升，使得針對糖尿病癥狀及其慢性并發(fā)癥的新治療策略的需求不斷增加。

在糖尿病的各種治療方案中，脂肪間充質(zhì)干細胞 (ADMSCs) 療法最受關注。ADMSCs的治療效果主要基于其旁分泌釋放的免疫調(diào)節(jié)、抗炎和營養(yǎng)因子。糖尿病動物模型以及人體臨床試驗表明，ADMSCs可以有效促進內(nèi)源性β細胞再生、保留殘留β細胞質(zhì)量、減少胰島移植排斥、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并最終改善胰島素敏感性或改善外周組織中的胰島素抵抗。然而，間充質(zhì)干細胞的移植存在一定的風險；因此，最近人們將大量注意力放在了ADMSCs衍生物（如外泌體或條件培養(yǎng)基）作為治療糖尿病的治療劑上。與ADMSCs相比，無細胞療法具有更好的治療潛力。

本敘述性綜述總結(jié)了脂肪間充質(zhì)干細胞在治療1型糖尿病和2型糖尿病方面的最新成果和分子機制，并展示了其可行性、益處。

脂肪間充質(zhì)干細胞療法作為治療糖尿病的新選擇

什么是糖尿病

糖尿病 (DM) 是一種危及生命的疾病，其患病率在全球范圍內(nèi)以驚人的速度上升。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的數(shù)據(jù)，約有5.37億成年人患有糖尿病，預計到2030年發(fā)病率將上升到6.43億。這種多病因疾病在2019年被認為是第九大死亡原因。

糖尿病主要有兩種類型：1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)。

雖然這兩種類型的病理生理機制不同，但它們的臨床特征都是高血糖。2型糖尿病占所有病例的大多數(shù)，是由遺傳和非遺傳因素（例如高熱量攝入、肥胖、中心性肥胖、久坐的生活方式和年齡）共同引起的，這些因素導致外周胰島素抵抗 (IR) 和胰腺β細胞代償性胰島素分泌過多。

2型糖尿病的傳統(tǒng)治療通常從改變生活方式和使用降糖藥開始，但大約14%至25%的患者最終需要注射外源性胰島素來控制血糖水平。而1型糖尿病 (以前稱為胰島素依賴型、青少年型或兒童期發(fā)病型) 是由胰腺胰島中分泌胰島素的β細胞的進行性自身免疫性破壞引起的，導致部分或絕對的胰島素缺乏。對于胰腺功能不全患者來說，維持正常的血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1C) 水平通常是一項挑戰(zhàn)，導致患者終生依賴胰島素??治療。雖然1921年發(fā)現(xiàn)的胰島素最初被認為是一種治療該疾病的方法，但外源性胰島素療法不能準確模擬內(nèi)源性胰島素分泌并正確控制代謝改變，進一步導致多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥的發(fā)展。

鑒于此，已批準了替代策略來更好地控制血糖并盡量減少糖尿病并發(fā)癥，包括細胞抑制藥物、單克隆抗體和胰腺/胰島移植?，F(xiàn)有的治療方法主要用于治療1型糖尿病，在2型糖尿病患者中的應用有限。因此，已經(jīng)設計了替代策略來治愈糖尿病并維持治療效果。

近年來，使用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的細胞療法引起了人們的極大興趣；尤其是脂肪來源的間充質(zhì)干細胞 (ADMSC) 被考慮用于治療糖尿病。

什么是間充質(zhì)干細胞-脂肪間充質(zhì)干細胞有什么特征？

間充質(zhì)干細胞或間充質(zhì)基質(zhì)細胞是成纖維細胞樣成體干細胞，具有自我更新和分化成多個譜系的能力，即中胚層譜系（脂肪細胞、軟骨細胞、骨細胞、成纖維細胞和肌細胞）、外胚層譜系（神經(jīng)元）和內(nèi)胚層譜系（肝細胞）。

1966年，F(xiàn)riedenstein 及其同事首次發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓中前體細胞的多能行為。雖然干細胞主要存在于骨髓中，但它們可以來源于其他不同的組織和器官，如白色脂肪組織、血液、牙齒組織、肝臟、胰腺、脾臟、胸腺、骨骼肌、皮膚、胎盤、羊水或華通氏膠。為了使MSC標準化，國際細胞治療協(xié)會于 2006 年提出了以下最低標準：

(1) MSC在體外培養(yǎng)時必須能夠粘附于塑料表面；

(2) MSC必須表達表面標志CD73、CD90和CD105，并且不表達CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79α、CD19或HLA-DR表面分子；

(3) MSC必須具有三系分化潛能（能夠分化為脂肪細胞、軟骨細胞和骨細胞）。

ADMSC具有MSC的典型特征，并被廣泛研究用于治療多種疾病，如缺血性中風、多發(fā)性硬化癥、心肌缺血、冠狀動脈硬化、肢體缺血、肥胖癥、脂肪肝疾病（非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化）、肌營養(yǎng)不良癥、骨關節(jié)炎、克羅恩病、癌癥、急性腎損傷、慢性皮膚傷口和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。此外，ADMSC可能代表一種新的糖尿病治療策略，因為它們能夠替換受損的β細胞并使血糖水平正常化。

多年來，ADMSC的臨床應用不斷增長，主要是因為它們數(shù)量豐富，而且克服了道德和法律問題，因為患者可以用自己的細胞 (自體) 或其他供體的細胞 (同種異體) 進行治療，而細胞排斥的風險極小。盡管自體 ADMSC療法是許多疾病最具吸引力的治療選擇，但其有益效果可能會因細胞周圍的微環(huán)境而改變。持續(xù)的高血糖環(huán)境會損害ADMSC的分化潛力和增殖率，以及其整體功能。盡管如此，多能干細胞的移植仍存在一定的風險，這就是為什么最近人們對ADMSC衍生物（如外泌體或培養(yǎng)基 (CM)）給予了極大關注。

脂肪間充質(zhì)干細胞和胰腺β細胞功能

干細胞具有分化為特化細胞、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和恢復β細胞功能的潛力，使其成為糖尿病患者一種有吸引力的治療選擇。ADMSC通過分化為胰島素分泌細胞 (IPC) 和旁分泌信號傳導來緩解高血糖，從而促進內(nèi)源性β細胞再生、保存殘留β細胞質(zhì)量并減少胰島移植排斥（圖1）。

此外，ADMSC還具有分化為血管內(nèi)皮細胞的能力，從而改善胰腺的血液供應。在ADMSC分泌組中已鑒定出多種旁分泌因子，包括生長因子，即粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、神經(jīng)生長因子、角質(zhì)形成細胞生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子或胰島素樣生長因子1，抗凋亡、抗氧化和抗炎信號分子。旁分泌機制在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。

研究表明，ADMSC可以抑制自身反應T細胞擴增、樹突狀細胞發(fā)育和β細胞增殖。它們與這些先天性和適應性免疫細胞的相互作用導致促炎細胞因子即白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6 (IL-6)] 下調(diào)，抗炎細胞因子如白細胞介素-10、前列腺素E2或吲哚胺2,3-雙加氧酶上調(diào)。ADMSC對胰腺β細胞功能的影響目前是大量臨床前和臨床試驗 (I/II 期) 的主題，其中許多已進入III期。

接下來，我們將概述目前從動物模型到臨床試驗對基于ADMSC的糖尿病療法的理解。

基于脂肪間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的作用機制

總體而言，ADMSCs在治療1型糖尿病中的治療效果可分為4個方面：

（1）ADMSCs分化IPCs的療效；

（2）殘留β細胞的保存；

（3）共移植胰島移植物植入；

（4）支持預培養(yǎng)胰島移植物的功能。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的作用機制

近年來，ADMSC已成為治療2型糖尿病的一種潛在安全有效的方法。ADMSC改善高血糖的可能機制包括胰島β細胞再生、調(diào)節(jié)肝臟代謝以提高葡萄糖利用率、減少炎癥和改善外周組織IR。盡管如此，胰島功能的改善被認為是成體干細胞改善高血糖的主要機制。ADMSC具有分化為IPC的潛力，從而產(chǎn)生足夠數(shù)量的胰島來產(chǎn)生胰島素。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，胰腺和十二指腸同源框-1的過度表達成功誘導人類ADMSC分化為胰島素分泌細胞聚集體，這在體內(nèi)降低了血糖水平，但并未恢復正常血糖?？傮w而言，ADMSC衍生的IPC具有恢復正常血糖的能力。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療糖尿病中的臨床應用

動物研究的良好結(jié)果鼓勵科學家在臨床試驗中使用MSC。盡管MSC在再生醫(yī)學中具有有益的潛力，但臨床研究也關注了MSC療法對不同疾病的不同人群的安全性和有效性。應用MSC后最常見的不良事件包括短暫性發(fā)燒、便秘、頭痛、疲勞和心律失常。由于捐贈者的年齡、種族、性別和潛在疾病等若干因素會顯著影響MSC的特性，因此它們也會影響副作用的發(fā)生。最近，使用MSC衍生物（如外泌體或MSC衍生的CM）顯示出安全性和令人滿意的治療效果，最重要的是沒有惡性腫瘤或不良分化等細胞特異性不良反應的風險；因此它可能是未來研究的候選對象。

目前，有多項臨床試驗正在研究ADMSCs療法治療糖尿病的安全性和有效性 ( www.ClinicalTrials.gov )。這些研究的范圍從長期糖尿病并發(fā)癥（主要是糖尿病腎病）到新診斷的糖尿病。

由于糖尿病是一種多因素和多階段疾病，因此結(jié)合不同的治療策略似乎可以獲得更好的治療效果。

2018年，在前瞻性開放試驗研究中，近期患1型糖尿病的患者 (n=6) 接受了異源ADMSCs (1×10⁶細胞/kg) 的單次輸注，同時每日補充膽鈣化醇 (2.000 UI/天)。經(jīng)過6個月的隨訪，觀察到血清C肽水平升高，而胰島素需求量減少。

2020年，同一研究小組進行了一項前瞻性、II期、開放試驗、試點研究。在本研究中，近期發(fā)病的T1DM患者（確診T1DM時間不到4個月）接受了單劑量同種異體ADMSC和每日維生素D（2.000 UI/天）補充，持續(xù)3個月（www.ClinicalTrials.gov：標識符：NCT03920397）。聯(lián)合治療三個月后，患者的胰島素需求量降低（0.22± 0.17vs0.61±0.26IU/kg），HbA1c水平降低（6.47%±0.86%vs7.48%±0.52%）。觀察到的副作用包括頭痛、輕微局部反應、心動過速、腹部絞痛、血栓性靜脈炎和輕微飛蚊癥。

2015年，Thakkar等人評估了自體和同種異體脂肪來源的胰島素分泌間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (IS-AD-MSC) 與骨髓來源的造血干細胞 (BM-HSC) 共移植治療1型糖尿病患者的安全性和有效性。

IS-AD-MSC與BM-HSC一起被植入門脈/甲狀腺循環(huán)。這兩種基于干細胞的療法均顯著降低血糖和糖化血紅蛋白水平，并在2年的隨訪中持續(xù)改善C肽水平并減少胰島素需求。值得注意的是，與同種異體輸注相比，自體IS-AD-MSC/BM-HSC共移植可更好地長期控制高血糖。

同樣，另一項前瞻性、非隨機、開放標簽臨床試驗也研究了自體IS-AD-MSCs與造血干細胞共移植對糖尿病患者的治療效果。經(jīng)過平均7個月的隨訪，患者血清C肽水平升高，胰??島素依賴性和糖化血紅蛋白水平下降?？傊?，ADMSCs有潛力分化為胰腺譜系并支持駐留β細胞的功能，因此可能是糖尿病患者的理想替代療法。

新華網(wǎng)北京電（記者俠克）2023年6月7日，由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院申報的人GLP-1 、FGF21雙因子高表達自體脂肪間充質(zhì)干細胞輸入治療2型糖尿病臨床研究備案獲批。

這是2020年由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院、中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院、北京吉源生物科技有限公司聯(lián)合申報獲批的國家重點研發(fā)計劃。

這是我國首個基因修飾干細胞獲準進入臨床備案，標志著我國推動生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新，在基因科技與干細胞結(jié)合治療疾病領域取得重大突破。

結(jié)論

越來越多的臨床前和臨床研究表明，ADMSC可能是一種新的糖尿病再生療法。ADMSC發(fā)揮其有益作用的機制包括旁分泌多種細胞因子、血管生成或免疫調(diào)節(jié)因子，這些因子促進細胞遷移到損傷部位、免疫調(diào)節(jié)和直接再生受損組織。在糖尿病環(huán)境中，ADMSC療法顯著改善了HbA1c和C肽水平，并減少了對外源性胰島素的需求。

此外，ADMSC能夠分化成各種細胞類型，例如IPC、肌成纖維細胞、心肌細胞、周細胞和內(nèi)皮細胞，使其成為治療糖尿病的有希望的治療候選藥物。此外，移植ADMSC衍生物（例如外源性囊泡或CM）并最終改造干細胞可能會進一步增強其臨床益處。

目前正在努力將體外和動物模型的知識轉(zhuǎn)移到患者的床邊。盡管臨床前研究和I/II期臨床試驗表明ADMSCs細胞療法可以改善臨床結(jié)果，但仍需要進一步進行III期臨床試驗，以在臨床使用前獲得更可靠、更有效的益處。

參考資料：Agnieszka Mik?osz, Adrian Chabowski, Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells Therapy as a new Treatment Option for Diabetes Mellitus, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 108, Issue 8, August 2023, Pages 1889–1897, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad142

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