干細胞代表了醫(yī)學和制藥領域的一種新的治療選擇。干細胞已越來越多地用于治療許多疾病。事實上，它們催生了一個稱為再生醫(yī)學的新醫(yī)學時代。

近年來，再生醫(yī)學尤其是干細胞藥物的使用已成為疾病治療的新革命。干細胞藥物是指基于活體干細胞的產品，用作特定疾病的藥物。與自體干細胞移植不同，干細胞藥物是“現(xiàn)成”產品，無需任何進一步操作即可使用。本綜述旨在總結一些已批準的干細胞藥物，并討論再生醫(yī)學和個性化醫(yī)學的革命。此外，該綜述還將討論干細胞藥物如何引領干細胞治療的新方向，為滿足患者需求提供新平臺。

介紹

干細胞被認為是人類生長發(fā)育的起源。干細胞分離、增殖和修飾的能力和相關性催生了干細胞在疾病治療中的應用領域。如今，干細胞在疾病治療（干細胞療法）中的應用具有巨大的潛在益處。迄今為止，已有超過100種不同的疾病通過干細胞移植得到治療。Donald等人于20世紀50年代首次應用造血干細胞 (HSC)。表明干細胞可以用作治療疾病的藥物。

隨著HSC治療的疾病越來越多，HSC的臨床應用迅速增加。從20世紀70年代到2000年代，所有造血干細胞移植 (HSCT) 均適用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，HSCT也被用于實體瘤治療。

人類白細胞抗原（HLA）匹配是成功HSCT的重要組成部分。因此，在HSCT的最初幾年，幾乎所有病例都是采用自體HSC移植。干細胞是從骨髓、臍帶血或外周血中收集的。然而，自體造血干細胞移植也有一些局限性，特別是在造血干細胞的質量和數(shù)量方面。更重要的是，自體造血干細胞的基因組中存在一些突變，這限制了它們在治療遺傳性疾病中的應用。為了克服這些限制，同種異體HSCT被認為是一個更好的平臺；可以控制質量和數(shù)量更高的選定HSC樣品的使用。

鑒于異體造血干細胞移植的需求，中國、美國、日本、韓國、英國和德國等多個國家都建立了干細胞庫。隨著HSC的進一步表征（包括HLA分型），從2000年代開始，干細胞能夠在美國作為移植用藥品進行商業(yè)化。Ducord和HemaCord是2010年左右在美國推出的兩種HSC藥物。然而，由于人類HLA匹配率很低（約1/100,000），HSC藥物的業(yè)務發(fā)展緩慢。

從2012年至今，干細胞藥物以間充質干細胞（MSC）為基礎的產品取得了進展。與HSC類似，在MSC的首次臨床應用中，MSC以自體移植的方式施用。事實上，移植前要考慮HLA匹配和免疫排斥。一些間充質干細胞的同種異體移植已使用免疫抑制藥物來預防或減少移植細胞在宿主體內的免疫排斥反應。然而，越來越多的研究證實間充質干細胞表現(xiàn)出強大的免疫調節(jié)能力，可以調節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)；此外，與 HSC和其他細胞相比，它們表現(xiàn)出較低的免疫原性。

MSC已被移植到沒有免疫抑制且沒有HLA匹配的患者中是安全的，基于這些結果，基于MSC的產品現(xiàn)已開發(fā)為針對具有明確適應癥的患者的藥物。第一個基于間充質干細胞的干細胞藥物于2012年獲得加拿大食品和藥物管理局的正式批準。該藥物用于治療與HSCT相關的移植物抗宿主?。℅VHD）。

本文旨在總結和討論干細胞藥物在醫(yī)學和藥學領域的發(fā)展和成長。干細胞藥物現(xiàn)已成為再生醫(yī)學的一個新的、潛在的重要成員。圖1

什么是干細胞藥物？

藥物是指除食物以外的任何物質，當吸入、注射、吸食、食用、通過皮膚貼片吸收或溶解于舌下時會引起人體生理變化。在藥理學中，藥物（或藥品）是一種用于治療、治愈、預防或診斷疾病或促進健康的物質。

根據(jù)這一定義，藥物必須滿足一些標準，如具有治療任何疾病的適應癥，并且是現(xiàn)成的產品。因此，根據(jù)定義，干細胞藥物是以干細胞為基礎，用于治療、治愈、預防或診斷疾病或促進健康的現(xiàn)成產品。

作為現(xiàn)成的產品，干細胞藥物用于干細胞移植中的異體移植。異基因干細胞移植與干細胞藥物之間存在主要區(qū)別。它們之間最大的區(qū)別在于，干細胞藥物是一種產品，而異體干細胞移植是使用干細胞藥物的一種程序。此外，前者被批準為藥物，后者被批準為醫(yī)療器械。主要區(qū)別詳見表1。

干細胞藥物：從個性化到通用化

個性化醫(yī)療是一種將患者分為不同組的醫(yī)療程序，根據(jù)患者的預測反應或疾病風險，為患者量身定制醫(yī)療決策、實踐、干預措施和/或產品。

干細胞為個性化醫(yī)療提供了一種新方法。事實上，使用干細胞的“個性化醫(yī)療”的定義在過去十年已經成為一個流行術語。迄今為止，至少有兩種在個性化醫(yī)療中使用干細胞的方法，如圖2所示。

在這篇綜述中，我們主要討論干細胞在干細胞治療移植中的應用。在干細胞移植中，患者的自體干細胞被用來治療其疾病。然而，干細胞的質量和數(shù)量因衰老而減少，是這種方法的一大局限。然而，在山中（Yamanaka）成功地從皮膚成纖維細胞中制造出誘導多能干細胞（Takahashi and Yamanaka，2006年）之后，科學家們希望個性化醫(yī)學能利用自體重編程干細胞用于個性化醫(yī)學的誘導多能干細胞$最初從皮膚中分離出的成纖維細胞被重編程為誘導多能干細胞（iPSCs）。

iPSC進一步分化為特定的移植到患者體內之前的細胞類型。迄今為止，這種方法面臨著許多限制，并且被證明是相當困難的。即使與該方法相關的所有技術困難和限制可以在不久的將來得到解決，該程序的高價格仍然是一個挑戰(zhàn)。事實上，臨床應用的成纖維細胞分離、培養(yǎng)和重編程過程非常復雜、耗時且昂貴。

普及醫(yī)學干細胞藥物已成為干細胞治療的新選擇。干細胞藥物可以克服自體干細胞的所有主要局限性。特別是質量、數(shù)量和價格都可以控制。雖然個性化醫(yī)療需要更多的開發(fā)時間，并且在某些方面是一種面向“未來”的醫(yī)學形式，但普遍化醫(yī)療更加“真實”，因為可以使用“現(xiàn)成的”同種異體干細胞藥物對于許多患者來說。

干細胞藥物：藥物機制和特性

干細胞藥物主要由造血干細胞和間充質干細胞產生（表3）。然而，另一種干細胞（角膜緣干細胞）也可以用來生產一些用于角膜再生的產品。這些干細胞藥物的作用機制各不相同。雖然基于HSC的藥物可以使治療患者的造血系統(tǒng)再生（通過歸巢和分化為功能細胞），但基于 MSC的藥物通常針對免疫系統(tǒng)，并通過旁分泌或內分泌因子促進受傷部位的愈合。

基于造血干細胞的藥物

造血干細胞是可以通過造血過程產生血細胞的干細胞，包括白細胞、紅細胞和血小板。在成人中，造血干細胞位于骨髓中并維持體內的血液系統(tǒng)。

自1961年首次發(fā)現(xiàn)HSC以來，HSC的定義一直在演變。造血組織含有具有長期和短期再生能力的細胞以及定型多能、寡能和單能祖細胞。如今，HSC存在于骨髓、外周血和臍帶血中，并且大多是從其中分離出來的。

1950年代，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心（美國華盛頓）的E. Donnall Thomas進行了第一例成功的骨髓造血干細胞移植；他的工作后來獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。托馬斯注入骨髓細胞以重新填充骨髓并產生新的血細胞。

此外，第一位成功進行人類骨髓移植治療癌癥以外疾病的醫(yī)生是1968年明尼蘇達大學的Robert A.Good。迄今為止，HSCT已在多種惡性和非惡性疾病中進行了評估。表2

造血干細胞在骨髓中的歸巢和分化形成新的造血系統(tǒng)決定了造血干細胞在惡性和非惡性疾病中的作用。然而，HSC對宿主免疫系統(tǒng)具有很強的免疫原性。因此，HSCT前的HLA配型至關重要。然而，由于人類中HLA匹配度極低，HLA匹配的要求限制了基于HSC的干細胞藥物的開發(fā)和進步。

而且，很難在體外誘導干細胞增殖以增加細胞數(shù)量。盡管臍帶血似乎是無限HSC來源的良好候選者，但它也面臨限制其應用的挑戰(zhàn)，包括臍帶血細胞采集、富集和表征（例如HLA分型）的高成本和時間。
基于間充質干細胞的藥物

間充質干細胞（MSC）是人體內最受歡迎的干細胞。它們幾乎存在于所有組織中，但最常見的來源是骨髓、脂肪組織、臍帶組織、臍帶血和胎盤。盡管來自不同組織的MSC具有共同的特性，但正如Dominici等人所建議的，它們也表現(xiàn)出不同的特性。與其他種類的干細胞不同，間充質干細胞具有多功能性；它們不僅分化成多種細胞譜系，而且還產生大量細胞因子和生長因子來執(zhí)行免疫調節(jié)并促進損傷愈合和組織再生。

間充質干細胞由于其多譜系分化潛力而有利于干細胞治療的臨床應用。干細胞可以在體外或體內分化成功能細胞，從而替代老化或受損的細胞。

人們已經觀察并證實了骨髓、脂肪組織、臍帶和華通氏膠中的間充質干細胞具有免疫調節(jié)作用。與免疫抑制（即所有免疫細胞的功能都受到抑制）不同，免疫調節(jié)是一個動態(tài)過程，其中只有部分細胞受到影響，即只有部分細胞受到刺激。通過免疫調節(jié)，MSC可以有效抑制急性和慢性炎癥。一些基于MSC的干細胞藥物已在某些國家獲準使用，并已顯示出發(fā)揮免疫調節(jié)作用的能力；其中一個例子是第一個干細胞藥物（Prochymal），它被評估用于治療GVHD，并獲得加拿大食品和藥物管理局的批準。

干細胞藥物的第二個主要機制與干細胞產生的生長因子有關。間充質干細胞可以產生一系列生長因子和細胞因子，對其他細胞產生生物效應。MSC可以產生刺激宿主干細胞、抑制細胞凋亡和刺激血管生成的因子。一些細胞因子發(fā)揮旁分泌作用，而另一些則可能具有內分泌作用。

目前，間充質干細胞臨床試驗已經超過1300項，用于治療各種疾病。最常見的是，間充質干細胞作為一種細胞治療制劑，正在進行如火如荼的臨床試驗。通常，間充質干細胞移植后會很快消失，可能是通過旁分泌發(fā)揮功能。

目前來看，間充質干細胞已成為全球開展臨床研究項目數(shù)最多的細胞。

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球曾經獲準上市的間充質干細胞產品有18款，符合藥品定義的有10款。

其中，3款與澳大利亞Mesoblast公司有關，4款來自韓國，3款來自日本、印度。

干細胞藥物的未來

近年來，干細胞治療研究已從使用整個干細胞發(fā)展到使用源自干細胞的成分。這些成分包括干細胞提取物、微泡和外泌體，所有這些都表現(xiàn)出各種生物活性。例如，來自間充質干細胞的外泌體具有與整個間充質干細胞相似的功能，包括修復組織損傷、抑制炎癥反應和調節(jié)免疫系統(tǒng)。

• 胡等人證明，來自人類脂肪干細胞的外泌體可以通過優(yōu)化成纖維細胞的特性來加速皮膚傷口愈合。與MSC類似，來自MSC的細胞外囊泡 (EV) 可以調節(jié)免疫系統(tǒng)。

來自干細胞的外泌體還可以影響其他系統(tǒng)和器官，例如心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟、神經系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)。

在心血管系統(tǒng)中，外泌體已被建議作為心臟保護劑；它們已被證明具有促血管生成作用并參與減少細胞凋亡和心臟纖維化。

• 阿爾斯蘭等人表明，由于生物能重建（增加ATP產生）、氧化應激減少和促生存信號激活（增強PI3K/Akt信號），單次靜脈注射外泌體可有效增強心肌梗死后的心臟功能和幾何結構。
• 張等人)表明MSC衍生的外泌體在體外促進心臟干細胞增殖。

在腎臟方面，研究表明基于MSC的外泌體可以有效治療急性腎損傷。

此外，MSC衍生的外泌體還可用于治療纖維化肝病。

在肌肉骨骼系統(tǒng)的一些疾病中，外泌體可以觸發(fā)間充質干細胞分化為成骨細胞并通過增強肌生成和血管生成來刺激骨骼肌再生。

在神經系統(tǒng)中，MSC衍生的外泌體已在神經系統(tǒng)和神經退行性疾病的治療中進行了評估；它們已被證明可以增強血管生成和神經生成、減少炎癥并改善空間學習和感覺運動功能。

總而言之，上述發(fā)現(xiàn)預示著干細胞治療新時代的到來，即干細胞藥物。在這里，微泡或外泌體中干細胞的成分（mRNA、蛋白質和肽）可以對整個干細胞有效。當然，干細胞藥物的優(yōu)點包括降低免疫原性以及易于加工、儲存和運輸。無干細胞藥物可能在再生醫(yī)學中發(fā)揮潛在的重要和新興作用。

結論

干細胞藥物是由干細胞產生的藥物的新成員。2012年至今，已有十余種干細胞藥物在各國獲批進入臨床。這些產品可能含有活的造血干細胞或間充質干細胞。

干細胞藥物憑借其免疫原性降低、易于加工等優(yōu)點，已成為全球干細胞治療領域有前景的新平臺。干細胞藥物作為醫(yī)藥新產品，預計在不久的將來將為制藥和醫(yī)療行業(yè)做出巨大貢獻。在臨床應用方面，除了含有活干細胞和完整干細胞的干細胞藥物外，含有干細胞成分（如提取物、外泌體和囊泡）的新型干細胞藥物也在開發(fā)中，預計很快就會上市。

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