NDD可由急性或慢性事件引發(fā)。急性病例，如缺血性中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦或脊髓損傷，是由創(chuàng)傷事件導(dǎo)致?lián)p傷部位神經(jīng)元缺失引起的。另一方面，慢性病例與細(xì)胞群的選擇性喪失有關(guān)，如帕金森?。≒D）中的多巴胺能神經(jīng)元和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）中的運動神經(jīng)元。

大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的特征是折疊錯誤的蛋白質(zhì)（理化性質(zhì)改變的蛋白質(zhì)）堆積，這是疾病的標(biāo)志。蛋白質(zhì)積聚的例子有：

• (i) a-突觸核蛋白（a-syn），這是一種14kDa的小蛋白，由SNCA基因編碼，是路易體沉積物的主要成分，存在于帕金森病患者的大腦中；
• (ii) 在ALS患者的運動神經(jīng)元中觀察到的43kDa的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白的泛素化蛋白質(zhì)內(nèi)含物；
• (iii) Aβ斑塊（由39至42-aa長的Aβ肽片段組成）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（由 tau 寡聚體形成），在阿爾茨海默?。ˋD）中，tau寡聚體分別存在于神經(jīng)元外部和內(nèi)部；
• (iv) 突變的亨廷頓蛋白聚集體，據(jù)報道這是亨廷頓氏?。℉D）的主要特征之一，存在于整個大腦神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中；
• (v) 朊病毒蛋白PrPSc累積，這是一種由位于20號染色體上的PrP（PRNP）基因編碼的253氨基酸蛋白，也顯示出一種突觸沉積模式，在所謂的 “朊病毒疾病 “中被檢測到；
• (vi) FET蛋白，這是一個蛋白家族，包括FUS（融合肉瘤蛋白）、EWSR（尤文肉瘤RNA結(jié)合蛋白1）和TAF15（TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子，TAF15），據(jù)報道，在神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ珙~顳葉變性（FTLD）和漸凍人性脊髓側(cè)索硬化癥）中會形成細(xì)胞質(zhì)聚集體。

遺憾的是，迄今為止還沒有成功治療神經(jīng)退行性疾病的方法。由于神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜，可能需要一種多模式治療方法。其目的是補充丟失的神經(jīng)細(xì)胞，清除有毒沉積物，并保證為這些細(xì)胞的存活和可塑性提供必要的安全環(huán)境。近年來，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病的一種新的潛在治療策略。

不同的細(xì)胞類型，如胚胎干細(xì)胞 (ESC)、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) 已被測試其在移植后替代受損細(xì)胞和恢復(fù)組織功能的能力。在過去的幾年中，圍產(chǎn)期組織源性間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），包括胎盤源性、絨毛膜源性和臍帶源性MSCs，由于其可獲取性大、能夠分化為多種細(xì)胞譜系而引起了極大的興趣。圖1），移植后不存在致瘤性，重要的是，缺乏倫理問題最初限制了胚胎干細(xì)胞的可用性。

從胎兒材料中分離干細(xì)胞不會引起倫理問題，因為這些組織在分娩后立即被視為醫(yī)療廢物并且很容易獲得。研究材料可以從整個懷孕期間、計劃終止妊娠以及足月陰道分娩或剖腹產(chǎn)后的侵入性診斷和治療程序中獲得的組織中收集。

世界各地都在進行針對圍產(chǎn)期干細(xì)胞的研究。美國和中國等幾個國家已經(jīng)制定了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的法規(guī)。目前，每個歐盟成員國都有針對胚胎干細(xì)胞和圍產(chǎn)期組織研究的具體規(guī)定。圍產(chǎn)期干細(xì)胞臨床試驗必須得到當(dāng)?shù)厣飩惱砦瘑T會的批準(zhǔn)，并按照歐盟臨床試驗注冊法進行。

截至2024年1月，全球已有2630項注冊臨床試驗使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法；然而，只有12種間充質(zhì)干細(xì)胞療法獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)商業(yè)化。MSC批準(zhǔn)的12種產(chǎn)品中有9種來自亞洲，而韓國是批準(zhǔn)療法最多的國家。其中，有NeuroNata-R，一種自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法，具有神經(jīng)保護作用，可以緩解ALS的進展。

圍產(chǎn)期組織的干細(xì)胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新興策略

本綜述總結(jié)了關(guān)于圍產(chǎn)期組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療神經(jīng)退行性疾病中的潛在用途及其臨床局限性的生物學(xué)和轉(zhuǎn)化研究的最新進展。

阿爾茨海默病的細(xì)胞療法：臨床試驗的主要發(fā)現(xiàn)

盡管已經(jīng)進行或正在進行多項臨床試驗來評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的療效和安全性，但已發(fā)表的結(jié)果很少。

在NCT01297218和NCT01696591研究中，通過立體定向注射將同種異體hUCB-MSCs注射到AD患者的海馬和楔前葉，在2年的隨訪期間沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性。常見的不良事件是手術(shù)過程中的傷口疼痛、頭痛、頭暈和術(shù)后譫妄，因此支持間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和可行性。

Kim等人進行的I期臨床試驗。對9名輕至中度AD患者的研究也表明，人UCB-MSC腦室內(nèi)移植是安全可行的。常見的不良事件是發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，并在36小時內(nèi)緩解?？傊?，已經(jīng)進行了多項臨床試驗來解決神經(jīng)退行性疾病患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性。

總體而言，這些研究的結(jié)果支持自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和可行性。已發(fā)表的報告顯示，移植并未形成腫瘤，治療干預(yù)也未導(dǎo)致死亡。然而，盡管各種臨床試驗的療效及其經(jīng)過驗證的安全性和可行性取得了令人鼓舞的結(jié)果。

干細(xì)胞治療亨廷頓病

多項研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療亨廷頓?。℉D）方面具有潛在功效。最近的一項薈萃分析證實了MSC對亨廷頓病動物模型的總體積極影響，反映在形態(tài)變化、運動協(xié)調(diào)性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電圖活動、皮質(zhì)相關(guān)運動功能和紋狀體相關(guān)運動功能上，而認(rèn)知方面則沒有。

MSC療法改變了這一點。在不同的MSC來源中，骨髓MSC是研究最多的細(xì)胞，可有效改善運動協(xié)調(diào)性。然而，雖然能夠減少HDR6/2小鼠模型的行為和組織學(xué)缺陷，但骨髓來源的MSC移植到小鼠紋狀體后不會產(chǎn)生新的神經(jīng)元。因此，其他來源的干細(xì)胞（主要是妊娠干細(xì)胞）越來越受到人們的關(guān)注。

埃布拉希米等人。(2018) 研究了UC-MSC在體外和體內(nèi)對抗HD相關(guān)氧化應(yīng)激的功效。他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以預(yù)防3-NP損傷的HD大鼠模型，這種模型會導(dǎo)致紋狀體萎縮和行為障礙。他們還檢測到UC-MSC中GDNF和VEGF的合成，其中GDNF在HD模型中顯示出神經(jīng)保護作用，而VEGF以劑量依賴性方式顯示出神經(jīng)存活特性。

總體而言，到目前為止，間充質(zhì)干細(xì)胞治療對亨廷頓病動物模型的積極作用已經(jīng)顯現(xiàn)，體現(xiàn)在形態(tài)變化、運動協(xié)調(diào)性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電活動、皮質(zhì)相關(guān)運動功能和紋狀體相關(guān)運動功能上，即使MSC治療并未顯著影響認(rèn)知能力。

然而，動物研究的數(shù)據(jù)并沒有完全闡明移植細(xì)胞如何調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達。這些問題也應(yīng)該在臨床試驗之前得到解決。最后，需要強調(diào)的是，使用干細(xì)胞治療亨廷頓病方案不僅應(yīng)設(shè)計用于治療亨廷頓病的臨床發(fā)作，還應(yīng)用于疾病預(yù)防。

干細(xì)胞治療帕金森病的細(xì)胞療法

帕金森病 (PD) 是由大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失引起的。PD更常見于老年患者，影響70歲以上人口的約1-2%。目前的藥物治療包括施用多巴胺前體，可以改善癥狀但不能阻止疾病進展。

最近的研究進展表明細(xì)胞替代療法是治療帕金森病患者的一種強大的創(chuàng)新策略。近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了巨大進展，基于干細(xì)胞的療法旨在替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

關(guān)于移植，多巴胺替代可以遵循兩種不同的方案：

• 干細(xì)胞體外預(yù)分化為多巴胺能神經(jīng)元和
• 植入后體內(nèi)分化為多巴胺能神經(jīng)元。

從文獻報道的研究來看，干細(xì)胞治療帕金森病的機制可分為兩類修復(fù)：

1. 直接修復(fù)途徑，包括通過移植到神經(jīng)元的細(xì)胞分化和/或整合來增加內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。大腦神經(jīng)回路受損；
2. 通過營養(yǎng)因子進行間接修復(fù)，因為干細(xì)胞表達多種能夠促進局部干細(xì)胞神經(jīng)元分化的神經(jīng)營養(yǎng)因子。

幾項研究表明，妊娠干細(xì)胞移植到帕金森病動物模型后，可以改善功能，并具有神經(jīng)保護和神經(jīng)退行性作用。在PD大鼠模型中，已顯示未分化的UC-MSCs阻止了48.4%的多巴胺神經(jīng)元的退化和56.9%的多巴胺末端的喪失。其他研究人員描述了分化的hUC-MSC移植到多巴胺能神經(jīng)元的功能益處，能夠減輕運動癥狀。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)表明必須解決有關(guān)細(xì)胞療法的許多挑戰(zhàn)和問題：

1. 干細(xì)胞在宿主大腦中的長期存活；
2. 將移植細(xì)胞主動整合到局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中；
3. 副作用風(fēng)險低；
4. 患者大腦中多巴胺的生理釋放。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

目前再生醫(yī)學(xué)的進展已提出以細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法作為治療ALS的新療法。盡管處于臨床轉(zhuǎn)化的早期階段，但許多臨床前研究已經(jīng)在動物模型中研究了干細(xì)胞的神經(jīng)保護機制。最有希望用于此目的的是hUC-MSC，它在移植后很容易存活并且具有良好的遷移潛力。

2008年，Rizvanov等人。將轉(zhuǎn)基因hUC-MSC移植到用作ALS動物模型的轉(zhuǎn)基因G93A小鼠中。結(jié)果表明，移植細(xì)胞成功移植到神經(jīng)組織中，并能分化為內(nèi)皮細(xì)胞，形成新血管。在這份報告中，假設(shè)神經(jīng)保護作用可能來自于新形成的血管輸送各種神經(jīng)營養(yǎng)因子。

盡管多項研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植能改善疾病，但人們對間充質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)生有益影響的機制并不完全清楚。目前已觀察到多種修復(fù)和支持機制，包括細(xì)胞替代、營養(yǎng)因子或基因遞送以及免疫調(diào)節(jié)，有時這些機制會同時出現(xiàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用，這可能是其對ALS有益的原因之一。

間充質(zhì)干細(xì)胞可減少β細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，并損害樹突狀細(xì)胞的成熟。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可通過減少：

1. β細(xì)胞產(chǎn)生抗體；
2. 樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的活化以及；
3. 自然殺傷細(xì)胞的分泌來影響免疫細(xì)胞的功能。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，間充質(zhì)干細(xì)胞會遷移到炎癥區(qū)域，減輕炎癥。在漸凍癥的實驗?zāi)Ｐ椭?，間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的活化并減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生。

結(jié)論和未來展望

以細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法被認(rèn)為是治療多種人類神經(jīng)退行性疾病的一種很有前途的工具。值得注意的是，臨床前研究已經(jīng)證明，細(xì)胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能性益處令人鼓舞，并且已經(jīng)開展了多項工作，成功地將細(xì)胞療法應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病。

目前，細(xì)胞療法產(chǎn)生有益效果的分子機制與移植細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、增強神經(jīng)元可塑性、激活局部祖細(xì)胞和細(xì)胞替代相關(guān)（圖3）。

圖3：間充質(zhì)干細(xì)胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能益處的機制可能與其激活局部祖細(xì)胞和細(xì)胞替代、產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力有關(guān)，包括成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)、表皮生長因子 (EGF)、神經(jīng)生長因子 (NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)，增強神經(jīng)元可塑性和多種因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，包括吲哚胺 2、3-雙加氧酶 (IDO)、前列腺素 E 2 (PGE 2 )、一氧化氮(NO)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β這些限制。

它們潛在的臨床優(yōu)勢與（1）這些細(xì)胞的廣泛可及性有關(guān)；(2) 是否有大量可用于移植的資源；(3)缺乏道德關(guān)注；(4)移植后無致瘤性；(5)分化成多個譜系的能力。

然而，關(guān)于分化神經(jīng)元產(chǎn)生的功能狀態(tài)仍然缺乏令人信服的證據(jù)。近年來，這些限制有力地促進了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化新方法的開發(fā)，最終可以治療有需要的患者，包括通過局部電刺激和基于MSC的基因傳遞策略引導(dǎo)MSC分化為神經(jīng)元的高度特異性系統(tǒng)。

因此，盡管需要解決一些問題和限制，但干細(xì)胞代表了臨床治療疑難雜癥的一種有前途的治療方法，有望延長和改善許多患者的生命。

參考資料：[1]：Bruno, A.; Milillo, C.; Anaclerio, F.; Buccolini, C.; Dell’Elice, A.; Angilletta, I.; Gatta, M.; Ballerini, P.; Antonucci, I. Perinatal Tissue-Derived Stem Cells: An Emerging Therapeutic Strategy for Challenging Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 976. https://doi.org/10.3390/ijms25020976.

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