近日，MDPI子期刊《藥品》發(fā)表了一篇目前有多少間充質(zhì)干細(xì)胞療法獲得世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)的文章，文章概述了，截至2023年4月，全球已有1120項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法，但只有12種MSC療法獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)商業(yè)化。間充質(zhì)干細(xì)胞批準(zhǔn)的12種產(chǎn)品中有9種來自亞洲，其中韓國(guó)是批準(zhǔn)療法最多的國(guó)家。未來，間充質(zhì)干細(xì)胞將在多種疾病的治療中發(fā)揮重要作用。

盤點(diǎn)：獲得世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞療法有哪些？

在歐洲，新興的新基因和細(xì)胞療法導(dǎo)致制定了監(jiān)管這些通常稱為先進(jìn)治療藥品（ATMP）的產(chǎn)品的法律。ATMP分為四種類型：

• 細(xì)胞治療藥品 (CTMP)。這些細(xì)胞或組織含有經(jīng)過處理的細(xì)胞或組織，與捐贈(zèng)者體內(nèi)的細(xì)胞或組織相比，這些細(xì)胞或組織旨在用于受體的不同基本功能。
• 組織工程產(chǎn)品（TEP）?？梢栽偕?、修復(fù)或替換人體組織的工程細(xì)胞或組織。
• 基因治療藥品（GTMP）。與使用特定重組核酸的診斷、治療或預(yù)防效果相關(guān)。
• 組合ATMP (cATMP)。它們集成了上面列出的兩個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品。

世界各地的每個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)都有自己的產(chǎn)品分類，它們之間的差異很小。世界各地的一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)包括中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE)、歐洲藥品管理局 (EMA)、美國(guó) (USA) 食品藥品管理局 (FDA)、韓國(guó)食品藥品安全部 (MFDS)、印度藥品監(jiān)管總局 (DCGI)、澳大利亞治療用品管理局 (TGA) 和日本藥品和醫(yī)療器械管理局 (PMDA)。

提到之前的監(jiān)管機(jī)構(gòu)是因?yàn)樗麄兪瞧駷橹刮ㄒ豢梢耘鷾?zhǔn)使用其最初命名的間充質(zhì)干細(xì)胞（通常稱為 MSC）的CTMP療法的機(jī)構(gòu)；這些機(jī)構(gòu)試圖將其名稱更改為醫(yī)學(xué)信號(hào)細(xì)胞，最近更名為間充質(zhì)祖細(xì)胞。為了方便起見，從這里開始將使用術(shù)語MSC。

回到基礎(chǔ)知識(shí)，干細(xì)胞一般根據(jù)其分化能力進(jìn)行分類，包括全能、多能、專能和單能特性。

• 全能干細(xì)胞具有通過分裂自我更新并分化成生物體中發(fā)現(xiàn)的任何類型細(xì)胞的潛力，受精卵細(xì)胞就是這種情況。
• 多能干細(xì)胞具有通過分裂進(jìn)行自我更新的潛力，并產(chǎn)生中胚層、內(nèi)胚層和外胚層中的所有細(xì)胞，但不能產(chǎn)生胎盤等胚胎外組織。然后，先前的細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生不同類型的特化細(xì)胞變得多能。多能干細(xì)胞可以產(chǎn)生僅限于起源生發(fā)層的多種細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞就是這種情況，具有分化成肌肉、骨骼和軟骨組織均源自中胚層。
• 最后，單能干細(xì)胞只能產(chǎn)生一種細(xì)胞譜系，例如，肌肉或皮膚的細(xì)胞只能分別產(chǎn)生肌肉或皮膚細(xì)胞。

對(duì)它們進(jìn)行分類的另一種方法是根據(jù)可以提取它們的發(fā)育階段，例如胚胎干細(xì)胞、胎兒干細(xì)胞、嬰兒干細(xì)胞或成人干細(xì)胞。

• 胚胎干細(xì)胞源自囊胚的內(nèi)部細(xì)胞；這些是高度未分化和高度增殖的并且可以包含全能和多能干細(xì)胞。
• 胎兒干細(xì)胞，顧名思義包括間充質(zhì)干細(xì)胞，可以從胎兒組織中分離，例如血液、骨髓（BM）、肝臟和腎臟。
• 嬰兒MSC包括從臍帶血、羊膜或胎盤中提取的MSC。

最后，成體間充質(zhì)干細(xì)胞包括從脂肪組織、骨髓、外周血和牙髓中分離的間充質(zhì)干細(xì)胞（圖1）。

它們?cè)谶m當(dāng)?shù)捏w外刺激下可以自我更新并分化成各種組織，包括骨、軟骨、肌肉、骨髓基質(zhì)、肌腱/韌帶、脂肪和真皮。另一方面，未在體外分化的間充質(zhì)干細(xì)胞正在測(cè)試用于治療結(jié)締組織疾病、急性心肌梗塞、肌萎縮側(cè)索硬化癥、脊髓損傷、骨關(guān)節(jié)炎、眼部燒傷和移植物抗宿主病。

間充質(zhì)干細(xì)胞

如上所述，醫(yī)學(xué)信號(hào)細(xì)胞和間充質(zhì)祖細(xì)胞這兩個(gè)術(shù)語已開始被該領(lǐng)域的專家用來取代以前的名稱來指代MSC。盡管如此，我們將使用后者以避免混淆。間充質(zhì)干細(xì)胞來源于胚胎中胚層細(xì)胞，具有自我更新能力，在適當(dāng)?shù)拇碳は?，可以在體外分化成多種組織，包括骨、軟骨、肌肉、骨髓間質(zhì)、肌腱/韌帶、脂肪和真皮。

另一方面，體內(nèi)（或生理上，指體內(nèi)發(fā)生的情況）的間充質(zhì)干細(xì)胞起源于血管周圍細(xì)胞，不會(huì)分化成其他細(xì)胞類型來修復(fù)受損組織，而是從受損的血管中分離出來。組織通過其免疫調(diào)節(jié)分泌物和營(yíng)養(yǎng)生物活性因子產(chǎn)生再生微環(huán)境，誘導(dǎo)其他細(xì)胞（來自受損組織的干細(xì)胞）再生組織。正是由于這一特性，有人建議將它們重新命名為藥物信號(hào)細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

我們進(jìn)行了截至2020年6月的系統(tǒng)審查；研究結(jié)果包括在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的903項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療方法的臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)擁有有關(guān)其目標(biāo)和當(dāng)前階段的完整信息。注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的醫(yī)學(xué)專業(yè)是骨科、呼吸科、神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)和免疫學(xué)（從高到低）。就這些臨床試驗(yàn)的階段而言，278項(xiàng)處于1期，551項(xiàng)處于2期，68項(xiàng)處于3期，其余6項(xiàng)處于4期。盡管有許多注冊(cè)研究，但其中只有18項(xiàng)發(fā)表了結(jié)果。

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機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞療法

大多數(shù)治療方法通常在第3階段后獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，使其在商業(yè)上可繼續(xù)進(jìn)行第4階段。到2023年9月，即我們的系統(tǒng)審查三年后，注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)量已從903項(xiàng)增加到1236項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

然而，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)量卻保持不變，只有12種（表1）。

姓名/年份	公司	起源	使用	描述	劑量	同種異體/自體	收費(fèi)
皇后細(xì)胞/2010 [ 1 , 27 ]	Anterogen（韓國(guó)）	韓國(guó) MFDS	結(jié)締組織疾病	AT-MSC和其他細(xì)胞類型的異質(zhì)混合物	1×10?細(xì)胞/mL	自體	不適用
Cellgram AMI/2011 [ 1 , 28 ]	Pharmicell（韓國(guó)）	韓國(guó) MFDS	急性心肌梗死	人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	A：60kg以下=10 mL/5.0×10?BM-MSC b：61–80kg=14mL/7.0×10? BM-MSC c：80kg=18 mL/9×10?BM-MSC	自體	每次治療 15,000美元
Cupistem/2012 [ 1 , 27 , 38 ]	Anterogen（韓國(guó)）	韓國(guó) MFDS	克羅恩病瘺管	人類脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	瘺管直徑： (a) ≤1cm（1mL中3×10?MSC） (b) 1<X<2cm（2mL中6×10?MSC）	自體	每次治療 5000美元
卡特斯蒂姆/2012 [ 1 , 29 ]	Medipost（韓國(guó)）	韓國(guó) MFDS	膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（ICRS IV級(jí)）	人臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	7.5×10?細(xì)胞/瓶（取決于病變大?。?/td>	異體	每次治療 21,000 美元
NeuroNataR/2014 [ 1 , 30 , 39 ]	Corestem（韓國(guó)）	韓國(guó) MFDS	肌萎縮側(cè)索硬化癥	人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	1×10?BM-MSCs/kg每4周兩次	自體	每年 55,000美元
Holoclar/2015 [ 35 , 40 ]	基耶西農(nóng)場(chǎng)藥廠	EMA	眼部燒傷導(dǎo)致角膜緣干細(xì)胞缺乏	角膜緣干細(xì)胞	79,000–316,000個(gè)細(xì)胞/cm2	自體	每只治療80,000美元
Reme-stemcel-L/2015 [ 1 , 5 , 8 ]	Mesoblast 有限公司（澳大利亞）	美國(guó)FDA	兒科患者的急性和難治性 GvHD	人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	IV給藥： 低（200萬個(gè)細(xì)胞/kg） 高（800萬個(gè)細(xì)胞/kg）	自體	每次治療 200,000 美元
Temcell HS/2015 [ 1 , 31 , 41 ]	JCR制藥（日本）	日本PMDA	急性和難治性GvHD	人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈輸注200萬個(gè)細(xì)胞/kg（每袋含18mL生理鹽水7200萬個(gè)細(xì)胞）；每分鐘4毫升，每周兩次，間隔3天或更長(zhǎng)時(shí)間，持續(xù)4周	自體	每件治療7600 美元
干細(xì)胞/2016 [1 , 33]	Stem-peutics Research 班加羅爾（印度）	印度 DCGI	嚴(yán)重肢體缺血	人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	肌肉注射1或200萬個(gè)細(xì)胞/公斤體重	自體	每次治療 2200美元
阿洛菲塞爾/2018 [ 1 , 36 , 42 ]	TiGenix（美國(guó)）和 Takeda（英國(guó)）	EMA	CD 中的復(fù)雜性肛周瘺	人類脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	小瓶：3000萬個(gè)MSC/6mL 治療：4瓶	自體	每次治療 47,485美元
Mesestro-Cell/2018 [ 1 , 34 ]	Cell Tech Pharmed（伊朗）	伊朗FDA	骨關(guān)節(jié)炎	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	至少關(guān)節(jié)內(nèi)注射2×10?細(xì)胞/膝；兩個(gè)膝蓋總共有4×10?個(gè)單元	異體	不適用
斯特米拉克/2018 [ 32 , 43 ]	尼普羅公司	日本PMDA	脊髓損傷	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	50至2億個(gè)細(xì)胞	異體	135,000 美元

2010年，第一個(gè)含有間充質(zhì)干細(xì)胞的產(chǎn)品獲得韓國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（MFDS）或韓國(guó)食品藥品管理局（KFDA）的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品名為Queencell，由Anterogen生產(chǎn)。Queencell由基質(zhì)血管成分 (SVF) 組成，它是收集多余脂肪組織的副產(chǎn)品。SVF包含AT-MSC和其他細(xì)胞類型的異質(zhì)混合物，例如前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；它被批準(zhǔn)用于治療皮下組織缺陷。

十二種獲批的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品中有九種來自亞洲。該地區(qū)獲得批準(zhǔn)產(chǎn)品最多的國(guó)家是韓國(guó)，有五個(gè)。除了Cellgram-AMI、Cupistem、Cartistem和Neuronata-R之外，還包括之前提到的Queencell。

Cellgram-AMI是一種在胸痛后72小時(shí)內(nèi)通過冠狀動(dòng)脈成形術(shù)再灌注的急性心肌梗死（AMI）患者改善左心室射血分?jǐn)?shù)的方法。Cupistem表明，82%的復(fù)雜克羅恩瘺患者在治療后八周內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全愈合，其中81%的患者持續(xù)到第96周仍保持陽性反應(yīng)。

Cartistem用于治療與骨關(guān)節(jié)炎IV級(jí)（分類中最嚴(yán)重的階段，沒有可見軟骨殘留）相關(guān)的膝關(guān)節(jié)軟骨缺損，由國(guó)際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì) (ICRS) 推薦。

最后，NeuroNata-R具有神經(jīng)保護(hù)作用，由于其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可以通過延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的存活來緩解肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的進(jìn)展。

剩下的四種產(chǎn)品中，兩種來自日本，一種來自印度，另一種來自伊朗。

日本的產(chǎn)品有Temcell HS和Stemiral。

• Temcell HS是一種經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法，用于治療因血液系統(tǒng)惡性腫瘤而接受骨髓移植的兒童和成人患者的急性和難治性移植物抗宿主病 (GVHD)。
• Stemirac是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于脊髓損傷的干細(xì)胞治療方法。

在印度，Stempeucel被批準(zhǔn)用于治療由布爾格病和外周動(dòng)脈疾病引起的嚴(yán)重肢體缺血（CLI）。

最后，在伊朗，Mesestrocell被用作骨關(guān)節(jié)炎的治療方法。

在歐洲，迄今為止EMA僅批準(zhǔn)了兩種MSC療法。

• Holoclar用于眼部替換成人角膜上皮中受損的細(xì)胞，以治療燒傷引起的中度至重度角膜緣干細(xì)胞缺乏癥。
• Alofisel被批準(zhǔn)用于治療成年克羅恩病患者的復(fù)雜性肛瘺。

最后，在進(jìn)行MSC臨床試驗(yàn)最多的國(guó)家美國(guó)，迄今為止唯一批準(zhǔn)的MSC療法是Remestemcel-L，這是一種同種異體細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療兒科患者的類固醇難治性急性GVHD。

當(dāng)前的問題和未來的方向

間充質(zhì)干細(xì)胞將在治療許多目前尚無有效療法或治愈方法的疾病和病癥方面發(fā)揮重要作用。雖然從理論上講，將間充質(zhì)干細(xì)胞從工作臺(tái)轉(zhuǎn)移到床邊是可能的，但據(jù)報(bào)道，在一些臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了質(zhì)量控制嚴(yán)重失誤和許多不一致的情況（關(guān)于免疫相容性、穩(wěn)定性、異質(zhì)性、分化和遷移能力）。此外，這些療法在適用性方面面臨的另一個(gè)相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)問題是，大多數(shù)保險(xiǎn)公司認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞療法是實(shí)驗(yàn)性的，因此不承擔(dān)其費(fèi)用。

除上述問題外，這些產(chǎn)品面臨的最大障礙是如何被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受，尤其是美國(guó)食品及藥物管理局，因?yàn)樵摍C(jī)構(gòu)接受的此類產(chǎn)品最少。美國(guó)食品和藥物管理局的部分審批要求是在過去50年中通過與制藥公司的合作而制定的，這一標(biāo)準(zhǔn)非常適合小分子藥物，但在我們現(xiàn)階段的技術(shù)能力中并不適合基于細(xì)胞的療法。

總之，利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療并釋放其所有有益潛能還有很長(zhǎng)的路要走，因?yàn)槿魏我环N新興療法都需要相關(guān)領(lǐng)域的多方努力，包括基礎(chǔ)和臨床研究人員、營(yíng)銷公司、監(jiān)管機(jī)構(gòu)，甚至政府和國(guó)際機(jī)構(gòu)，以解決其發(fā)展過程中出現(xiàn)的問題。大部分科學(xué)界人士和公眾都對(duì)這些療法所取得的成果和未來在治療各種疾病方面的應(yīng)用前景充滿熱情。

參考資料：Fernández-Garza, L.E.; Barrera-Barrera, S.A.; Barrera-Salda?a, H.A. Mesenchymal Stem Cell Therapies Approved by Regulatory Agencies around the World. Pharmaceuticals 2023, 16, 1334. https://doi.org/10.3390/ph16091334

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