目前骨關(guān)節(jié)炎的治療主要集中于緩解疼痛，缺乏軟骨修復(fù)，效果不佳。透明質(zhì)酸等粘稠補(bǔ)充劑可以改善癥狀，但幾個月后仍未被注意到。研究人員正在探索干細(xì)胞療法，例如間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組和間充質(zhì)干細(xì)胞，它們可以修復(fù)軟骨損傷。研究的目的是評估和比較源自臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 的分泌蛋白組與透明質(zhì)酸 (HA) 的有效性。

近日，國際期刊雜志《臨床醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇干細(xì)胞移植治療可改善膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效并改變生物標(biāo)志物的文獻(xiàn)綜述。

方法：一項開放標(biāo)簽臨床試驗，將30名膝骨關(guān)節(jié)炎患者分為兩組，接受UC-MSC分泌組和透明質(zhì)酸劑量。該研究使用VAS和WOMAC評估臨床結(jié)果，并測量治療前后的MMP-3和TGF-β1水平。

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床結(jié)果

基線特征：研究樣本由30名滿足研究開始時預(yù)定納入標(biāo)準(zhǔn)的個體組成。所有參與研究的參與者都順利完成了實驗任務(wù)，如圖1所示。參與者在2022年7月至12月期間被招募并隨后進(jìn)行監(jiān)測。參與者被隨機(jī)分配，然后分為兩組：一組接受UC-MSC分泌組 (n=15)，而另一組接受HA (n=15）。

在這項研究中，兩組人口統(tǒng)計學(xué)變量之間沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異，包括性別、體重指數(shù) (BMI)、體力活動目標(biāo)、骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 的Kellgren Lawrence等級或25(OH) 濃度)D。該研究的大多數(shù)參與者主要是女性，骨關(guān)節(jié)炎分級為Kellgren Lawrence2-3級。此外，他們報告參加的體力活動水平較低，并且血清25(OH)D水平不足。

表1：簡要概述了患者的基本特征。

臨床結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組和治療后HA結(jié)果的臨床評價包括通過主觀評價和客觀評價對患者進(jìn)行評估。這些評估在多個時間點進(jìn)行，包括初始評估、治療第1-5周以及12周治療期結(jié)束后的一周。

本研究旨在評估這種干預(yù)的臨床結(jié)果。根據(jù)使用視覺模擬量表（VAS）和西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）對疼痛水平的評估（見圖2），觀察到臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組和透明質(zhì)酸組均表現(xiàn)出疼痛程度。12周內(nèi)平均疼痛評分降低。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組中，通過VAS?4和WOMAC?41測量，膝關(guān)節(jié)OA評分顯著下降。這種減少被確定大于在透明質(zhì)酸組中觀察到的減少，透明質(zhì)酸組實現(xiàn)了VAS-3所示的平均疼痛減少和WOMAC-21的平均疼痛減少。統(tǒng)計分析顯示，UC-MSCSecretome和透明質(zhì)酸治療前后疼痛評分平均下降（通過VAS和WOMAC測量）存在顯著差異。

治療的臨床效果將根據(jù)兩種成熟的測量工具進(jìn)行評估：(A) 視覺模擬量表 (VAS) 和 (B) 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)。

每周進(jìn)行一次評估，以確定使用VAS和WOMAC指標(biāo)測量疼痛強(qiáng)度的最佳時間（見圖3）。根據(jù)結(jié)果，第三次注射UC-MSC分泌組顯示VAS和WOMAC評估有統(tǒng)計顯著性下降 (p<0.05)。

根據(jù)（A）視覺模擬量表（VAS）和（B）西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評估治療的臨床效果。

生物標(biāo)志物結(jié)果

經(jīng)過12周的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)UC-MSC分泌組和透明質(zhì)酸組表現(xiàn)出MMP-3比率下降和TGF-β1濃度上升。在UC-MScSecretome組中，MMP3比率顯示降低了-2.81ng/mL，而TGF-β1水平顯示增加了10,221.60pg/mL，與透明質(zhì)酸組相比更高。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析（圖4）顯示UC-MSC分泌組和透明質(zhì)酸干預(yù)前后MMP-3減少率和TGF-β1增加率存在顯著差異。

該研究檢查了治療評估前和治療后12周的 ( A ) MMP-3和 ( B ) TGF-β1的平均血液水平。

討論

骨關(guān)節(jié)炎引起的膝蓋疼痛癥狀常常促使人們尋求醫(yī)療保健。疼痛的嚴(yán)重程度可能表現(xiàn)出取決于關(guān)節(jié)損傷程度的變異性，并且在個體和關(guān)節(jié)類型之間存在差異。關(guān)節(jié)內(nèi)注射的主要目的是減輕疼痛。據(jù)我們所知，這項研究是第一個評估在兩個不同患者組中施用UC-MSC分泌組和HA的比較效果的臨床試驗，評估主觀結(jié)果和生物標(biāo)志物。

從初次注射后一周開始，一直持續(xù)到注射后12周，兩組患者的VAS和WOMAC評分均表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。根據(jù)研究結(jié)果，第三次施用UC-MSC分泌組導(dǎo)致VAS和WOMAC評分出現(xiàn)統(tǒng)計上顯著的降低。在UC-MSCSecretome組中，平均VAS評分從5顯著下降至1，即12周后較基線下降80%。相比之下，透明質(zhì)酸組報告VAS疼痛從5降低至2，相當(dāng)于降低60%。在整個12周期間，兩組的WOMAC分?jǐn)?shù)都有顯著提高。

UC-MSC Secretome組的平均WOMAC評分從46分顯著下降至5分，12周后較基線下降89%。相比之下，透明質(zhì)酸組觀察到從45減少到21，相當(dāng)于減少了約47%。根據(jù)既定標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到這種水平的疼痛減輕表明與慢性疼痛相關(guān)的臨床研究取得了成功，該標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為疼痛減輕至少30%表明存在相當(dāng)大的臨床意義差異。

此外，兩組患者在臨床獲益的同時，在生化檢測方面也發(fā)生了變化。本研究的結(jié)果表明，與接受透明質(zhì)酸治療的組別相比，接受UC-MSC分泌物關(guān)節(jié)內(nèi)注射的組別在注射后12周內(nèi)，MMP-3水平出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著下降，而TGF-β1水平則有所上升。

多項研究表明，骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 疼痛的減輕可能與關(guān)節(jié)炎癥的下調(diào)有關(guān)。這種效應(yīng)被認(rèn)為是由于抑制核κ因子B (NF-κB)和環(huán)氧合酶-2 (COX-2)所致，這兩者都是炎癥途徑的重要組成部分，對成骨細(xì)胞祖細(xì)胞的激活有直接影響細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

圖5說明了UC-MSC分泌組在骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。UC-MSC分泌組已被認(rèn)為對軟骨結(jié)構(gòu)具有有益的影響。這種效應(yīng)可歸因于多種生長激素（TGF-β1）的存在，這些激素能夠直接刺激軟骨細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)軟骨再生。此外，TGF-β1信號傳導(dǎo)通過抵消促炎細(xì)胞因子的分解代謝作用來保護(hù)軟骨破壞。特別是，在透明質(zhì)酸組中沒有觀察到這種生長促進(jìn)特性。

結(jié)論

本研究結(jié)果表明，基于VAS和WOMAC指標(biāo)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組和透明質(zhì)酸的施用有效影響膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛的減輕，與透明質(zhì)酸相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組的疼痛減輕更顯著。在有利于UC-MSC分泌組的主觀結(jié)果中實現(xiàn)顯著差異，生化測量中存在MMP-3減少和TGF-β1增加的趨勢。我們建議進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究來支持這些結(jié)果。

參考資料：Partan, R.U.; Putra, K.M.; Kusuma, N.F.; Darma, S.; Reagan, M.; Muthia, P.; Radiandina, A.S.; Saleh, M.I.; Salim, E.M. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Secretome Improves Clinical Outcomes and Changes Biomarkers in Knee Osteoarthritis.J.Clin.Med.2023,12,7138. https://doi.org/10.3390/jcm12227138。

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