概述：神經(jīng)退行性疾病是一類以神經(jīng)元變性或凋亡為特征的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前的治療無法阻止疾病的發(fā)展?？赡艿奶娲煼ò毎煼?，尤其是使用間充質(zhì)干細胞 (MSC)。MSC是具有自我更新和多向分化能力的多能干細胞。MSCs可以作為神經(jīng)細胞的可靠來源，用于潛在的細胞替代療法或再生醫(yī)學治療。

在這里，我們總結(jié)了間充質(zhì)干細胞的治療機制以及它們?nèi)绾未龠M神經(jīng)退行性疾病治療的發(fā)展。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的機制

MSCs治療神經(jīng)退行性疾病的治療機制仍在探索中，盡管研究表明MSCs可能通過以下方式改善疾病（圖1）。

間充質(zhì)干細胞主要來源于骨髓、脂肪組織和臍帶。MSCs在治療神經(jīng)退行性疾病中的推定機制：(1) 歸巢到受損的大腦區(qū)域，(2) 旁分泌神經(jīng)保護因子，以及 (3) 調(diào)節(jié)免疫細胞的功能。

歸巢：歸巢是指MSCs在機體受到損傷時能夠自發(fā)遷移至損傷部位的特性。歸巢能力是MSCs的一個重要特性，可廣泛應用于疾病治療。

喬普等人將MSCs植入脊髓損傷大鼠體內(nèi)后，MSCs可遷移至損傷側(cè)并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而持續(xù)改善運動功能。許多研究發(fā)現(xiàn)，移植的外源性MSCs在受損時優(yōu)先回到發(fā)炎區(qū)域和受傷組織。缺血組織可吸引MSCs歸巢，歸巢至損傷部位可起到治療作用。然而，越來越多的研究表明，MSCs在體內(nèi)的組織比例較低，這與移植療效有關。MSCs的有效歸巢受多種因素影響，如移植的時間和數(shù)量、培養(yǎng)方法、預處理、MSCs的移植方法等。因此，如何提高MSCs的歸巢效率是一個亟待解決的問題。

MSCs已被證明具有在移植后回到受傷區(qū)域的能力，這意味著它們作為治療藥物載體非常有前途。進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物要能夠通過血腦屏障并靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域的特定細胞類型，這就需要一種能夠?qū)⑺幬锔咝нf送至靶點的載體。MSCs可作為藥物遞送載體，為神經(jīng)退行性疾病的靶向治療提供有效平臺。

旁分泌：MSCs可分泌一系列生長因子、細胞因子、趨化因子和多種酶，在細胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。MSC還可以分泌外泌體，外泌體富含內(nèi)體衍生成分和生物活性分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、tRNA、基因組DNA和線粒體DNA。外泌體可以抑制炎癥，參與免疫反應和抗原呈遞，促進細胞分化和遷移。間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體因其獨特的修復受損組織的能力而在再生醫(yī)學領域備受關注。有報道稱，MSC來源的外泌體可作為直接治療劑，可有效抑制創(chuàng)傷性脊髓損傷后的炎癥反應和A1神經(jīng)毒性反應性星形膠質(zhì)細胞的激活。

研究表明，在AD小鼠模型中，MSC衍生的外泌體可刺激腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生并減少認知障礙。因此，MSC衍生的外泌體有望成為一種有前途的臨床治療策略。

免疫調(diào)節(jié)：MSC是未分化的前體干細胞，具有未成熟的表型分化和低免疫原性。MSCs的免疫調(diào)節(jié)可能與其與T細胞、B細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的相互作用有關。MSCs可以通過抑制B細胞產(chǎn)生抗體、T細胞活化和NK細胞分泌細胞因子來調(diào)節(jié)免疫細胞的功能。動物實驗表明，胎盤來源的間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用可以抑制炎性細胞因子的釋放，減輕認知障礙，增加神經(jīng)元的存活率和神經(jīng)再生。近年來，免疫抑制劑與MSCs聯(lián)合使用，有望在未來用于神經(jīng)退行性疾病的臨床治療。

間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用

帕金森病

PD是一種常見的衰老神經(jīng)退行性疾病，其特征是震顫、肌強直和運動減少。PD的主要病變在黑質(zhì)和紋狀體。由于大腦中多巴胺（DA）神經(jīng)元的退化和死亡，紋狀體產(chǎn)生的DA減少。目前，藥物治療是PD的主要治療方法，包括抗膽堿能藥、多巴胺能激動劑和神經(jīng)保護劑。然而，非運動癥狀，如認知障礙、神經(jīng)精神癥狀和睡眠障礙，不能通過藥物改善。

研究表明，PD患者大腦中異常聚集的α-突觸核蛋白可以作為抗原被免疫系統(tǒng)識別和攻擊?；颊叩亩喾N炎性細胞因子水平升高。MSCs在細胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中的作用將在這些疾病的治療中獲得更多優(yōu)勢。

Mostafavi等人將MSCs移植到PD大鼠模型中。結(jié)果表明，運動性能得到顯著改善。此外，MSCs還能抑制小膠質(zhì)細胞的極化，降低α-突觸核蛋白水平，促進小鼠神經(jīng)元的存活。這些數(shù)據(jù)表明，MSCs可能在PD治療中發(fā)揮細胞替代、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。目前，已經(jīng)開展了多項間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的臨床試驗，進一步的遠期療效有待探索。

2022年9月，中南大學湘雅醫(yī)院的研究團隊發(fā)現(xiàn)可通過實驗犬嗅辨帕金森病的新方法，證實帕金森病患者的確具有特殊體味，這是世界上首次報道證實利用實驗動物輔助診斷人類帕金森病。目前，該團隊正研究其具體機制，加快臨床轉(zhuǎn)化應用。

2022年11月底，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院的科學家們發(fā)現(xiàn)，健康人士和帕金森病患者脊髓液中一組蛋白質(zhì)的形狀不同，這76種蛋白質(zhì)有望用作檢測帕金森病的新型生物標記物。該團隊計劃對已發(fā)現(xiàn)的標記物進行徹底檢測和驗證，評估其檢測帕金森病的效率等。

2023年4月初，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心陳躍軍高級研究員科研團隊創(chuàng)建了一種“能夠跨分化階段和時間點的高通量譜系示蹤”的新技術，利用該技術解析了大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)細胞分化過程，發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種可特異性表征多巴胺能神經(jīng)前體細胞的表面標記分子，并在此基礎上開發(fā)了目的細胞高度富集的供體細胞藥物制備新策略，為干細胞治療帕金森病帶來新希望。

該重要成果以封面論文形式正式發(fā)表于國際干細胞頂級期刊《細胞·干細胞》（《Cell stem cell》；影響因子24.6）上。

截止2023年6月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的臨床研究項目有11項。

阿爾茨海默氏病

AD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿。它的臨床特征是認知能力下降、記憶障礙、行為障礙和失語癥。AD的病理變化被認為包括淀粉樣蛋白β蛋白 (Aβ) 的異常積累和Tau蛋白的過度磷酸化，形成斑塊沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應。然而，AD的病因和發(fā)病機制尚未闡明，也沒有有效的預防或治療方法。間充質(zhì)干細胞的細胞療法可以通過重建神經(jīng)微環(huán)境和減少破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)的因素來支持神經(jīng)生長，從而治療AD。

在AD患者和模型動物的大腦中，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的過度激活會導致炎癥反應并引起神經(jīng)元損傷。之前的研究表明，移植BM-MSCs可以激活內(nèi)源性小膠質(zhì)細胞，促進Aβ的減少，改善記憶和認知功能。此外，人胎盤羊膜來源的MSCs可以改善AD模型小鼠的空間學習記憶功能。淀粉樣斑塊的數(shù)量也減少了，表明人胎盤羊膜來源的 MSC 治療可能通過調(diào)節(jié)氧化應激來改善AD的病理和記憶功能。

MSCs還可以以細胞替代的形式發(fā)揮治療作用。實驗表明，粒細胞集落刺激因子動員的BM-MSCs可以替代受損的神經(jīng)元，這可能有助于AD模型小鼠認知功能的恢復。此外，MSCs產(chǎn)生的細胞因子的作用以及參與改善神經(jīng)退行性疾病狀況的信號通路也引起了廣泛關注。

截止2023年6月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默氏病的臨床研究項目有13項。

肌萎縮側(cè)索硬化癥

ALS是一種復雜的進行性神經(jīng)退行性疾病。它的發(fā)生與許多病理機制有關，包括線粒體功能障礙、氧化應激和軸突損傷，這些都會導致神經(jīng)細胞變性和死亡。ALS主要發(fā)生在男性并且發(fā)展迅速。它的特點是大腦和脊髓中的上下運動神經(jīng)元 (MN) 退化，導致四肢進行性肌肉萎縮和無力。大多數(shù)患者在出現(xiàn)癥狀后的幾年內(nèi)死于呼吸系統(tǒng)疾病?？捎玫乃幬镏荒芫徑獍Y狀。如果能夠延長微神經(jīng)元的存活時間，就可以有效治療肌萎縮側(cè)索硬化癥。間充質(zhì)干細胞的療法可能會導致更有效的ALS治療。

研究表明，MSCs可以遷移至小鼠的脊髓并抑制小膠質(zhì)細胞的激活和組織膠質(zhì)細胞增殖，從而增加MNs的數(shù)量，表明MSCs可能具有神經(jīng)保護作用。

間充質(zhì)干細胞分泌的神經(jīng)生長因子 (NTF) 的干細胞療法已用于ALS患者的臨床試驗。NTF是神經(jīng)元存活的關鍵物質(zhì)。

在這項研究中，MSC-NTFs可以延長MNs在ALS患者中的存活時間。將NTFs注入受損的神經(jīng)元可以提高ALS患者的存活率并減緩疾病的進展。該療法已顯示出良好的安全性和耐受性，但還需要更多的臨床試驗和科學研究來優(yōu)化治療過程，以達到最佳效果。

截止2023年6月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關間充質(zhì)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究項目有21項。

結(jié)論

MSCs在臨床應用中具有獨特的優(yōu)勢。作為一種多能干細胞，間充質(zhì)干細胞可分化為內(nèi)胚層和外胚層來源的細胞，如神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，這為神經(jīng)退行性疾病的細胞替代治療提供了新途徑。此外，MSCs在營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護等方面具有重要的臨床應用價值，可有效避免免疫排斥反應，提高患者的生活質(zhì)量。

迄今為止，間充質(zhì)干細胞的臨床試驗已超過500項，全球已有十余項產(chǎn)品獲批上市，表明其安全性和有效性正在得到認可。

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研究表明，在來自自體或同種異體來源的間充質(zhì)干細胞（骨髓、脂肪、臍帶或胎盤）的動物和人體臨床試驗中，未觀察到嚴重的不良反應。沒有發(fā)現(xiàn)與移植相關的腫瘤形成，也沒有發(fā)生與移植相關的死亡。然而，與其他新療法的開發(fā)一樣，MSCs的應用也會遇到意想不到的事情。需要不斷探索更安全、更有效、更可行的治療方法。

我們需要優(yōu)化MSCs的制備工藝、給藥方式和理想劑量，為患者提供更有效的治療方法。進一步了解這些機制將有助于MSCs的治療發(fā)展，并進一步提高其潛在的治療效果。

參考資料：Panpan Yao, Liping Zhou, Lujie Zhu, Binjie Zhou, Qin Yu; Mesenchymal Stem Cells: A Potential Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases. Eur Neurol 12 August 2020; 83 (3): 235–241. https://doi.org/10.1159/000509268

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