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間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最常見的肌肉骨骼疾病,是導(dǎo)致疼痛、殘疾和健康負(fù)擔(dān)的主要原因。疼痛是OA最常見和最令人煩惱的表現(xiàn),但由于所用止痛藥的短期作用及其不良反應(yīng)特征,其治療仍然不理想。

由于其再生和抗炎特性,間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 作為OA的潛在療法已被廣泛研究,許多臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病理學(xué)和功能、疼痛評(píng)分和/或關(guān)節(jié)質(zhì)量顯著改善管理MSC后的生活。然而,只有少數(shù)研究將疼痛控制作為主要終點(diǎn)或研究了間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的潛在機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其治療用途

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是多能成體干細(xì)胞,可能源自不同的胚胎譜系并從不同來源分離。它們是Friedenstein于1970年發(fā)現(xiàn)的。

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在分化潛能、免疫表型、免疫調(diào)節(jié)活性、蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組等方面表現(xiàn)出差異,產(chǎn)生了其特定的特性和應(yīng)用特點(diǎn)。

MSC是一個(gè)有吸引力的選擇,并且是臨床應(yīng)用和再生醫(yī)學(xué)中最常用的干細(xì)胞類型之一,因?yàn)樗哂性S多優(yōu)勢(shì),包括自我更新和分化,主要是由于它們分泌的營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。此外,免疫排斥是基于同種異體細(xì)胞的治療的一個(gè)重要問題,但缺乏細(xì)胞表面HLAII類分子和T細(xì)胞共刺激分子及其旁分泌介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)活性,以及免疫調(diào)節(jié)因子的分泌表明MSCs具有廣泛的抗-炎癥特性并在組織修復(fù)中活躍。 

大量研究證明了干細(xì)胞療法對(duì)治療不同病癥的有益作用,包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心肌缺血、糖尿病以及骨骼和軟骨疾病,這表明MSCs在細(xì)胞療法和組織工程。研究表明,MSC具有向受損組織遷移的能力,這在功能上影響了這些組織的修復(fù)。MSC的作用是加速愈合和減少炎癥,這對(duì)于去除死細(xì)胞和促進(jìn)損傷部位的細(xì)胞遷移和增殖至關(guān)重要。

在骨骼疾病中,MSCs可通過多種機(jī)制幫助組織修復(fù)和再生,包括歸巢、血管生成、分化和對(duì)炎癥狀況的反應(yīng)。Liu等人使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 通過抑制T濾泡輔助細(xì)胞分化部分地通過產(chǎn)生吲哚胺2,3-雙加氧酶來治療膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

此外,MSCs通過抑制體內(nèi)濾泡輔助細(xì)胞的數(shù)量和功能來預(yù)防關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。另一項(xiàng)研究表明,移植來自同種異體相關(guān)供體的MSC可治療嚴(yán)重的進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥。第三項(xiàng)體外研究用骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC),然后將它們與來自強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 患者的CD3/28激活的外周血單核細(xì)胞共培養(yǎng)。結(jié)果表明,用全反式維甲酸處理的BM-MSCs顯著降低了AS中的致病細(xì)胞因子、TNF-α、IL-17A和干擾素-γ (IFN-γ)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎

MSCs是治療骨相關(guān)疾病和相關(guān)炎癥的研究最多的干細(xì)胞。MSCs治療對(duì)OA病理學(xué)和表現(xiàn)的影響在體外和不同的OA臨床前模型中使用多種類型和數(shù)量的MSCs的不同給藥途徑進(jìn)行了廣泛研究。

許多臨床試驗(yàn)還探討了MSCs在OA中的潛在治療作用。MSC具有分化為中胚層衍生細(xì)胞的能力,包括成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。更重要的是,MSCs被認(rèn)為是強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)劑和炎癥戰(zhàn)斗劑,使它們適用于許多免疫和骨骼疾病,其中炎癥是一個(gè)突出的組成部分。

OA是最常見的關(guān)節(jié)炎形式,其嚴(yán)重程度在臨床上存在差異。具有癥狀形式的OA患者遭受通常與關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)的間歇性發(fā)作。

OA病理學(xué)包括關(guān)節(jié)軟骨的炎癥和退化,這會(huì)破壞其完整性并導(dǎo)致軟骨下骨的后續(xù)變化。許多臨床前和臨床研究證實(shí)了MSCs在減輕與OA相關(guān)的炎癥和啟動(dòng)有缺陷的關(guān)節(jié)軟骨再生方面的治療潛力。

2018年,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科楊松等進(jìn)行的一項(xiàng)試點(diǎn)研究等人報(bào)道了在OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體人脂肪來源的MSCs (haMSCs) 的積極結(jié)果。楊松等人報(bào)道,5×107個(gè)haMSCs的劑量對(duì)疼痛程度產(chǎn)生了預(yù)期的改善,并恢復(fù)了膝關(guān)節(jié)軟骨的體積和功能。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎:長(zhǎng)期隨訪和重復(fù)注射的初步研究

同樣,2019年,韓國(guó)延世大學(xué)江南Severance醫(yī)院醫(yī)學(xué)院整形外科李宇碩等人報(bào)道了單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射1×108膝關(guān)節(jié)OA患者的AD-MSCs在注射后6個(gè)月時(shí)顯著降低了西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)OA (WOMAC) 指數(shù)總分以及疼痛、僵硬和身體功能的測(cè)試相關(guān)分項(xiàng)分?jǐn)?shù)。MSCs移植后關(guān)節(jié)活動(dòng)度顯著增加,關(guān)節(jié)間隙的內(nèi)側(cè)和外側(cè)間室寬度以及軟骨損傷的大小沒有變化。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎:IIb 期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)

另一方面,2019年,安第斯大學(xué)整形外科系Matas等人發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射兩次重復(fù)劑量的臍帶來源的MSCs (UC-MSCs)(20×106每劑量)在基線和6個(gè)月時(shí)在降低WOMAC疼痛評(píng)分方面優(yōu)于使用單劑量。在Matas等人的研究中招募的膝關(guān)節(jié)OA患者經(jīng)歷了86%的疼痛減輕和89%的殘疾減輕,并且在12個(gè)月時(shí)通過磁共振成像檢查的軟骨損傷和關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化沒有進(jìn)展 。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)I/II期試驗(yàn)

2020年,Bastos等人比較了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體骨髓來源的培養(yǎng)擴(kuò)增的MSCs (hBM-MSCs) 或不添加富含血小板的血漿與關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射對(duì)有癥狀的膝關(guān)節(jié) OA 患者的影響。在12個(gè)月的隨訪中,MSCs單獨(dú)或與富含血小板的血漿聯(lián)合使用在改善膝關(guān)節(jié)損傷和OA結(jié)果評(píng)分、增加運(yùn)動(dòng)范圍和減少IL-10的表達(dá)方面優(yōu)于皮質(zhì)類固醇,這通常在OA膝關(guān)節(jié)中增加。

間充質(zhì)干細(xì)胞可有效減輕膝骨關(guān)節(jié)炎的痛疼和癥狀

此外,源自不同MSC的細(xì)胞外囊泡 (EV) 由于其高療效和安全性而受到廣泛關(guān)注。

MSCs的基因改造是研究最多的方法之一,以增強(qiáng)其治療和再生潛力。上述研究支持的累積證據(jù)強(qiáng)調(diào)了MSCs在減輕OA炎癥和恢復(fù)關(guān)節(jié)軟骨及其相關(guān)基質(zhì)的完整性和體積密度方面的重要性,這表明MSCs可能成為OA的一種新的治療工具。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的影響

盡管大量臨床前研究調(diào)查了MSC給藥對(duì)OA病理生理學(xué)的影響,但其中只有一小部分包括對(duì)疼痛的影響,而以疼痛控制為主要結(jié)果的研究更少。

許多體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),用MSCs治療后OA相關(guān)疼痛有所改善。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (TGF-β1) 修飾的MSC衍生外泌體通過抑制血管生成、抑制軟骨區(qū)鈣化和破骨細(xì)胞生成來減輕OA ACLT模型中的軟骨損傷和疼痛行為。

Sakamoto等人發(fā)現(xiàn),早期關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪來源的MSCs可顯著抑制炎癥和疼痛,并防止退行性O(shè)A改變,但不會(huì)促進(jìn)軟骨修復(fù)。在另一項(xiàng)涉及OA的MIA模型的研究中,用STA21處理MSCs抑制了STAT3信號(hào)通路。經(jīng)STA21處理的MSC的靜脈內(nèi) (IV) 和關(guān)節(jié)內(nèi) (IA) 給藥均降低了關(guān)節(jié)中促炎細(xì)胞因子的表達(dá),從而改善了疼痛嚴(yán)重程度和軟骨損傷。

在OA的MIA模型中對(duì)成人骨髓來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)可顯著減輕疼痛,并修復(fù)關(guān)節(jié)損傷。在患者中,相同的細(xì)胞并未產(chǎn)生疼痛評(píng)分的顯著改善。發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射多種MSCs可顯著改善關(guān)節(jié)病理學(xué)、疾病癥狀、疼痛評(píng)分和生活質(zhì)量。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 被發(fā)現(xiàn)可以改善OA患者的疼痛評(píng)分和生活質(zhì)量。hUC-MSCs增加軟骨細(xì)胞的表達(dá)并激活抗炎機(jī)制,防止軟骨和骨骼的退化。

自體骨髓干細(xì)胞 (BM-SC) 的臨床試驗(yàn)得出結(jié)論,單次IA注射這些干細(xì)胞可顯著減輕膝關(guān)節(jié)疼痛并改善生活質(zhì)量。Hwang等人審查的其他臨床試驗(yàn)還改善了關(guān)節(jié)功能,減輕了疼痛嚴(yán)重程度并提高了生活滿意度。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛機(jī)制建議

文獻(xiàn)資料顯示,間充質(zhì)干細(xì)胞在OA中的鎮(zhèn)痛作用涉及一個(gè)外圍部分,源于關(guān)節(jié)組織,和一個(gè)與中樞超敏化有關(guān)的中樞部分。這反映了OA中痛覺的機(jī)制。

可以推測(cè),MSCs在OA中的一個(gè)主要抗痛機(jī)制是通過抑制炎癥。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌抗炎和生長(zhǎng)因子,支持其免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制和營(yíng)養(yǎng)能力。這些特性有助于受損軟骨的再生和關(guān)節(jié)的平衡,改善OA的炎癥和分解代謝方面。最初,間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)改變了關(guān)節(jié)的炎癥環(huán)境,從促炎癥到抗炎癥,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用,包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞,也有助于間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎特性。間充質(zhì)干細(xì)胞通過以下方式誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為抗炎的M2表型:(1)細(xì)胞互動(dòng)和旁分泌因子介導(dǎo)的機(jī)制;和(2)外泌體介導(dǎo)的機(jī)制。前者涉及細(xì)胞因子和激素,而后者則取決于RNA和其他分子。在膝關(guān)節(jié)OA患者的關(guān)節(jié)內(nèi)注射BM-MSCs后,記錄到滑液中促炎癥的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和IL-12p40的水平下降。

間充質(zhì)干細(xì)胞還通過調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的功能狀態(tài)來調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。因此,間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)以克服骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥及促進(jìn)軟骨修復(fù)。

因此,我們預(yù)計(jì)MSCs在OA中的使用可能會(huì)通過HIF-1、GluN2A酪氨酸、PKCg和TGF-β信號(hào)通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。圖1總結(jié)了OA中MSC或MSC相關(guān)EV發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的已建立和擬議機(jī)制。

圖1:圖解總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的已證實(shí)和預(yù)期鎮(zhèn)痛機(jī)制。
圖1:圖解總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的已證實(shí)和預(yù)期鎮(zhèn)痛機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 移植恢復(fù)中樞敏化并誘導(dǎo)外周鎮(zhèn)痛,這是由于它們的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性以及通過減輕特定疼痛通路外泌體衍生的microRNA和MSC旁分泌因子。

結(jié)論

許多體外、體內(nèi)和臨床研究表明,MSCs能夠阻止和/或逆轉(zhuǎn)OA中關(guān)節(jié)組織損傷的進(jìn)展,以及減輕關(guān)節(jié)炎癥、改善痛覺和提高患者的整體生活質(zhì)量。MSCs能夠通過外周機(jī)制(主要涉及抗炎過程)和中樞水平(通過阻止或逆轉(zhuǎn)中樞致敏)在OA模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

這一證據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)化了間充質(zhì)干細(xì)胞作為干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎疼痛安全有效治療方法的潛力。在其他類型的疼痛中觀察到的其他途徑可能有助于骨關(guān)節(jié)炎中間充質(zhì)干細(xì)胞的鎮(zhèn)痛機(jī)制,需要進(jìn)一步研究。

參考資料:Almahasneh F、Abu-El-Rub E、Khasawneh RR。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。 世界干細(xì)胞雜志 2023;15(4): 196-208 [DOI: 10.4252/wjsc.v15.i4.196]

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