系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性和炎癥性疾病，累及腎臟、肺、腦和造血系統(tǒng)等多個器官和系統(tǒng)。盡管對疾病發(fā)病機(jī)制的了解增加了治療選擇，但目前的免疫抑制療法未能預(yù)防一半以上接受治療的患者的疾病復(fù)發(fā)。因此，旨在克服傳統(tǒng)治療不良事件并提高難治性SLE康復(fù)率的細(xì)胞替代療法被認(rèn)為是一種替代治療選擇。大量的動物研究和臨床試驗表明，干細(xì)胞療法是一種很有前途的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法。自首次移植到人類患者體內(nèi)以來，多種干細(xì)胞類型已應(yīng)用于該領(lǐng)域，包括造血干細(xì)胞（HSCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）。

在這篇綜述中，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科袁欣然、孫凌云概述了干細(xì)胞的不同細(xì)胞來源和干細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用，以及造血干細(xì)胞移植（HSCT）和間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）之間的比較。

介紹

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種全身性自身免疫性疾?。ˋD），由于多器官損傷，如腎、肺、腦和造血系統(tǒng)，導(dǎo)致臨床癥狀多樣，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。皮質(zhì)類固醇和環(huán)磷酰胺 (CTX) 和嗎替麥考酚酯 (MMF) 是最經(jīng)典和最廣泛使用的藥物，在過去幾十年中顯著提高了生存率，并減少了終末期多器官衰竭的進(jìn)展。除了傳統(tǒng)的免疫抑制療法外，還開發(fā)了幾種新策略來靶向與SLE發(fā)病機(jī)制相關(guān)的特定激活途徑，盡管這些藥物顯著改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的預(yù)后，但部分患者的疾病控制仍不盡如人意。

此外，使用這些藥物通常會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)或停藥后復(fù)發(fā)。因此，對于難治性SLE患者探索干細(xì)胞移植等常規(guī)藥物以外的新治療方法具有重要的臨床意義。

自半個多世紀(jì)前被發(fā)現(xiàn)以來，干細(xì)胞已被廣泛研究以表征它們的細(xì)胞和生理影響。發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中細(xì)胞的功能和命運來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。它們的特性使干細(xì)胞成為一種有前途的AD治療范例。本綜述將重點關(guān)注干細(xì)胞治療SLE患者的當(dāng)前進(jìn)展和既定證據(jù)。

造血干細(xì)胞 (HSC)

HSC于1961年首次被發(fā)現(xiàn)，并且是產(chǎn)生其他血細(xì)胞的干細(xì)胞。造血干細(xì)胞移植（HSCT）于1997年首次應(yīng)用于AD：患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病的患者接受造血干細(xì)胞移植，在長期隨訪中，惡性和自身免疫性疾病有臨床改善。同年，馬爾蒙等人報道了造血干細(xì)胞移植成功應(yīng)用于一名46歲的SLE患者。

從那時起，造血干細(xì)胞移植已被用于治療多種AD，例如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和系統(tǒng)性硬化癥 (SSc)。世界范圍內(nèi)開展了大量自體造血干細(xì)胞移植治療SLE的臨床研究，取得了可喜的臨床效果，為SLE的根本治愈提供了可能。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的造血干細(xì)胞缺陷

狼瘡病癥可能會損害HSC的功能完整性。Westerweel等人^[12]報道，SLE患者的循環(huán)HSC和內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 水平較低，HSC的耗竭與HSC凋亡增加有關(guān)。祖細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)源性血管修復(fù)存在缺陷，因此SLE患者的動脈粥樣硬化患病率較高。

造血干細(xì)胞移植在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進(jìn)展

前瞻性研究

造血干細(xì)胞移植在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的前瞻性研究是有限的。

1998年伯特等人首先報道了10名接受造血干細(xì)胞移植的AD患者（2名SLE、2名RA和6名MS）。對干細(xì)胞進(jìn)行富集和回輸。作者發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞清除的造血干細(xì)胞移植被安全地用于治療這10名患有嚴(yán)重AD的患者，并且所有患者在隨訪期間（5-17個月）都表現(xiàn)出穩(wěn)定或改善。

2000年，Traynor等人進(jìn)行了一項I期研究，以分析大劑量化療和造血干細(xì)胞移植治療嚴(yán)重SLE的安全性和有效性。7名患者接受了大劑量化療和HSC輸注。在隨訪期間（12-40個月），所有患者都沒有活動性狼瘡，并且在造血干細(xì)胞移植后持續(xù)改善，沒有免疫抑制藥物或小劑量潑尼松殘留。

2009年，亞歷山大等人報道了7名SLE患者自體造血干細(xì)胞移植后長期免疫重建的單中心前瞻性研究結(jié)果。在最后一次隨訪時，除了1名患者外，所有7名患者都獲得了長期的臨床和血清學(xué)緩解，并且不再依賴免疫抑制治療。一個例外在臨床緩解一年多后復(fù)發(fā)。此外，作者發(fā)現(xiàn)臨床緩解伴隨著自身反應(yīng)性免疫記憶的耗盡。造血干細(xì)胞移植后，血清中的致病性抗雙鏈DNA抗體和保護(hù)性抗體消失，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)得到根本性重置。

回顧性研究

幾項回顧性研究還表明，自體造血干細(xì)胞移植可能能夠?qū)崿F(xiàn)SLE的疾病控制。

2004年，歐洲血液和骨髓移植和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟登記處進(jìn)行了一項回顧性登記調(diào)查。來自23個中心的53 名SLE患者接受了造血干細(xì)胞移植治療。造血干細(xì)胞移植后6個月的隨訪期間，疾病活動度（SLEDAI<3）的緩解率為66%，其中 32%的患者在6個月后復(fù)發(fā)。作者提出，造血干細(xì)胞移植后長期免疫抑制治療可能會降低復(fù)發(fā)率。

2007年，Loh等人對接受自體造血干細(xì)胞移植的SLE患者進(jìn)行了回顧性調(diào)查，以確定顯著心臟受累的發(fā)生率以及移植對其的影響。共有55名患者被納入研究，其中13名患者在造血干細(xì)胞移植前被發(fā)現(xiàn)有異常的心臟發(fā)現(xiàn)。隨訪期間無移植相關(guān)或心源性死亡，心功能受損患者保持穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。

近年來，幾個中國中心報告了造血干細(xì)胞移植治療SLE的長期結(jié)果。

曹等回顧了22名接受自體造血干細(xì)胞移植的SLE患者。所有患者均生存超過3年，3年無進(jìn)展生存率（PFS）為77.27%。5年總生存率和PFS分別為95.20%和67.90%。

冷等人報告了造血干細(xì)胞移植的10年隨訪結(jié)果。共有27名重癥SLE患者接受了大劑量免疫抑制治療和自體外周造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合治療。在6個月的隨訪中，21名患者 (87.5%) 達(dá)到緩解，2名部分緩解，1 名死亡。最終，有14名患者完成了10年的隨訪。10年總生存率和10年緩解生存率均為86.0%。在隨訪期間，中位蛋白尿水平顯著降低。

造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的問題

據(jù)報道，自體造血干細(xì)胞移植成功治療了系統(tǒng)性紅斑狼瘡；但是，還有很多問題需要進(jìn)一步解決。

首先，移植后的復(fù)發(fā)仍然是一個難以逾越的難題。在之前的一項研究中，復(fù)發(fā)率接近三分之一。在 EBMT/EULAR研究中，32%的SLE患者在接受造血干細(xì)胞移植6個月后復(fù)發(fā)。

其次，移植后并發(fā)癥持續(xù)多年。造血干細(xì)胞移植后最常見的短期并發(fā)癥是感染，例如CMV（巨細(xì)胞病毒）或細(xì)菌/真菌感染。

此外，造血干細(xì)胞移植的費用昂貴，限制了其臨床應(yīng)用。根據(jù)EBMT數(shù)據(jù)，2015-2018年接受造血干細(xì)胞移植的自身免疫患者數(shù)量約為200例/年，主要用于MS和SSc。在COVID-19的影響下，AD的移植活動在2020年下降了52%。一般來說，造血干細(xì)胞移植為其他療法難治和無效的患者提供“補救療法”。然而，仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照實驗來證實它是否更有效。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)

間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性

間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是在胚胎和成人中發(fā)現(xiàn)的非造血多能塑料粘附成纖維細(xì)胞；它們通過自我更新和分化能力具有修復(fù)潛力，并被認(rèn)為能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。MSCs存在于除骨髓外的所有器官，包括結(jié)締組織，可分離自成人和胎兒組織，包括臍帶（UC）、臍帶血、循環(huán)血、羊水、骨骼肌、脂肪組織、滑膜組織和胎盤。

MSCs具有易于純化、體外快速擴(kuò)增、傳代時間長等特點。目前，UC-MSCs因其來源更為原始和廣泛，已成為MSCs治療的主要細(xì)胞類型。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的間充質(zhì)干細(xì)胞缺陷

有證據(jù)表明，MSCs缺乏與SLE發(fā)病機(jī)制有關(guān)。從SLE患者獲得的骨髓來源的MSCs (BM-MSCs) 表現(xiàn)出增殖、分化、細(xì)胞因子分泌和免疫調(diào)節(jié)能力受損。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

上述研究均證實系統(tǒng)性紅斑狼瘡的間充質(zhì)干細(xì)胞異常并參與狼瘡病的發(fā)生發(fā)展。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞移植被用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2007年，Sun等研究團(tuán)隊首次開展異基因BM-MSCs移植治療難治性活動性SLE患者。四名CTX/糖皮質(zhì)激素治療難治性SLE患者使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植，并在所有接受治療的患者中顯示穩(wěn)定的12-18個月疾病緩解：疾病活動得到令人滿意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗體下降。這是首次證明同種異體BM-MSCs移植治療難治性SLE安全有效。

隨后，孫等人報道了異基因BM-MSCs和UC-MSCs移植治療難治性SLE的I期臨床研究。結(jié)果表明，輸注同種異體 BM-MSCs和UC-MSCs可顯著緩解嚴(yán)重狼瘡患者的疾病緩解、蛋白尿減少、腎功能改善、血清白蛋白和補體水平升高以及自身抗體水平降低。

另一項II期研究納入了87名難治性SLE患者，隨訪時間長達(dá)4年（平均：27個月）。在這些患者中，59%（51/87）在移植前接受了CTX預(yù)處理，41%（36/87）患者未接受CTX預(yù)處理，69名患者接受過一次間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療（23名患者接受BM-MSCs治療，46名患者接受過BM-MSCs治療）患者接受 UC-MSCs 治療），18名患者因病情多次接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療。這項研究顯示出良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在4年的就診時達(dá)到并保持臨床緩解。

接下來，Wang等人進(jìn)行了一項多中心臨床研究，該研究從中國4個不同的臨床中心招募了40名活動性SLE 患者。每例患者靜脈滴注MSCs2次，間隔一周，劑量為10⁶/公斤體重。經(jīng)過12個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)了6例非移植相關(guān)的不良事件。總生存率為92.5%，而臨床反應(yīng)率為60%（32.5%患者達(dá)到主要臨床反應(yīng)；27.5%患者達(dá)到部分臨床反應(yīng)）。移植后SLEDAI和BILAG評分明顯下降。血清白蛋白和補體C3水平顯著升高；24小時蛋白尿、血清肌酐和尿素氮顯著下降。同時，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善血液系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)的BILAG評分。同樣，一部分患者 (17.5%) 在先前臨床反應(yīng)后的6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，需要重復(fù)間充質(zhì)干細(xì)胞移植（表1）。表格1

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗總結(jié)

接受者	細(xì)胞來源	患者編號	性別	移植類型	結(jié)果	學(xué)習(xí)類型	參考
伴有LN的 SLE患者	人類BM 人類UC	81	74 (女), 7 (男)	1×106個細(xì)胞/kg 靜脈內(nèi)	腎功能緩解，表現(xiàn)為蛋白尿和血清肌酐水平降低。 改善的 SLEDAI 評分、GFR、增加的總血清白蛋白和降低的抗 ds DNA 抗體水平。	開放標(biāo)簽臨床試驗	【047】
難治性血細(xì)胞減少的SLE患者	人類骨髓	35	34 (女), 1 (男)	1×106個細(xì)胞/kg 靜脈內(nèi)	SLEDAI 下降；改善白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血；增加 Treg/Th17 比率。	回顧性研究	【049】
系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者	人類骨髓	15	14 (女), 1 (男)	1×106個細(xì)胞/kg靜脈內(nèi)	降低 SLEDAI、抗 ds DNA、ANA、蛋白尿、肌酐和 BUN；改善皮膚并發(fā)癥、關(guān)節(jié)炎、難治性高血壓；增加 Treg。	I期臨床研究	【045】
彌漫性肺泡出血性 SLE患者	人類UC	4個	4(女)	1×106個細(xì)胞/kg 靜脈內(nèi)	改善咯血、呼吸困難、高血壓、牙齦和陰道出血。 改善貧血、血小板減少癥和血清白蛋白。 減少免疫細(xì)胞浸潤和 DAH。	回顧性研究	【048】
MRL/lpr 小鼠 SLE 患者	C3H/HeJ BM 人類 BM	4個	3 (女), 1 (男)	≥1×106個細(xì)胞/kg靜脈內(nèi)	改善腎臟和肝臟功能，增加骨骼和骨髓生成，增加HSC利基創(chuàng)造，增加 Treg/Th17 比率。	動物研究	【042】
系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者	人類UC	16	14 (女), 2 (男)	1×106個細(xì)胞/kg 靜脈內(nèi)	SLEDAI、24小時蛋白尿、BUN、血清白蛋白、抗 ds DNA和ANA降低，C3 水平升高。	I期臨床研究	【044】
系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者	人類 UC 人類 BM	81	76(女), 5(男)	1×106個細(xì)胞/kg靜脈內(nèi)	隨訪5年以下實驗：SLEDAI 降低，蛋白尿增加血清白蛋白、C3 水平、白細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白。	長期隨訪研究	【053】
系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者	人類UC	40	38 (女), 2 (男)	1×106個細(xì)胞/kg靜脈內(nèi)	疾病活動度、抗雙鏈 DNA、抗核抗體、血清白蛋白、補體蛋白、蛋白尿、BUN 和血清肌酐水平降低。	多中心臨床研究	【050】
系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者	人類 UC 人類 BM	87	80 (女), 7 (男)		實驗后 4 年隨訪：改善 SELENA-SLEDAI 評分，降低 24 小時蛋白尿、血清肌酐、BUN 和 GFR。改善的血紅蛋白和血小板計數(shù)變得正常。	II期臨床研究	【046】

HSC，造血干細(xì)胞；MSCs，間充質(zhì)干細(xì)胞；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SLEDAI，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)。

輸注間充質(zhì)干細(xì)胞的合適劑量是多少？

王等人進(jìn)一步比較了狼瘡患者單次和兩次輸注間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床療效。在這些患者中，58名難治性SLE患者被納入研究：單次輸注組30名，雙次輸注組28名。平均隨訪期為26-27個月。結(jié)果顯示，2組患者的生存率分別為100%和96.4%，臨床完全緩解率分別為53.3%和28.6%。復(fù)發(fā)率分別為26.7%和22.2%。兩組中，分別有86.7%和88.9%的患者有腎臟受累。間充質(zhì)干細(xì)胞移植后24小時蛋白尿顯著下降，尤其是在12個月隨訪時的單次輸注組。移植后腎功能不全患者的血清肌酐水平顯著下降，無論是哪組。患者中，23人。單次輸注組和雙次輸注組分別有3%和32.1%的患者發(fā)生感染相關(guān)不良事件，但兩組間無顯著差異。末次隨訪時，兩組均有2例患者停用免疫抑制劑；單次輸注組80.0%的患者和雙次輸注組 78.6% 的患者使用糖皮質(zhì)激素維持劑量5-10mg/d。

進(jìn)行了幾項調(diào)查以評估間充質(zhì)干細(xì)胞移植對難治性SLE患者的長期安全性，應(yīng)嚴(yán)格關(guān)注安全性。

王等人招募了9名難治性SLE患者，所有患者均完成了兩次MSCs輸注。1例患者在輸注MSCs后5分鐘出現(xiàn)輕度頭暈和溫?zé)岣校?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0)" class="has-inline-color has-vivid-red-color">但癥狀很快消失。沒有觀察到其他不良事件。經(jīng)過6年的隨訪，這些患者的外周血白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)和血小板數(shù)量沒有變化。

比較造血干細(xì)胞移植與間充質(zhì)干細(xì)胞移植那種干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡更好

回顧總結(jié)造血干細(xì)胞移植移植治療SLE患者的經(jīng)驗：療效肯定，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，費用高，復(fù)發(fā)率高。因此，其臨床應(yīng)用受到很大限制。但自2007年以來，孫教授團(tuán)隊首次在難治性SLE的治療中成功開展異基因BM-MSCT在SLE患者的臨床研究中，長期隨訪有效率60%，無明顯不良反應(yīng)。

造血干細(xì)胞移植與間充質(zhì)干細(xì)胞移植的比較見表2。

表2比較造血干細(xì)胞移植與間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

干細(xì)胞類型	造血干細(xì)胞移植	間充質(zhì)干細(xì)胞移植
治療效果	部分SLE患者獲得緩解，但復(fù)發(fā)率接近三分之一。	超過一半的SLE患者在MSCT后表現(xiàn)出完全和部分臨床緩解。并且MSCT可誘導(dǎo)包括狼瘡性腎炎在內(nèi)的多器官功能障礙的緩解。
治療機(jī)制	HSC本身似乎沒有直接的治療作用；它取決于其他幾個機(jī)制：（1）HSCT期間的大劑量免疫抑制會消除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，HSCT后自我耐受免疫系統(tǒng)的發(fā)展和重組將是有效的。 (2)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量水平發(fā)生變化，致病性T細(xì)胞對自身抗原的反應(yīng)受到抑制。	同種異體MSCT的治療效果主要取決于對各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的全身免疫調(diào)節(jié)作用，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。MSC還分泌多種介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抗炎細(xì)胞因子。此外，MSCs可能是腎臟、肺、肝臟和脾臟組織的家園，并可能有助于調(diào)節(jié)局部炎癥。
不良事件	感染（CMV或細(xì)菌/真菌）、繼發(fā)性AD、過敏、肝酶升高、骨痛和心力衰竭等。	只有少數(shù)患者有頭暈、溫?zé)岣械容p微副作用。
成本	復(fù)雜的細(xì)胞調(diào)理和大劑量免疫抑制藥物費用較高	MSCs與HSCs一樣具有很強(qiáng)的組織修復(fù)功能和多向分化潛能，同時表現(xiàn)出較低的免疫原性和免疫抑制能力。它在患者接受度方面具有優(yōu)勢，并且成本遠(yuǎn)低于HSC。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞療法發(fā)展迅速，在多種AD尤其是SLE的治療中具有重要的臨床應(yīng)用前景。SLE患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能存在諸多異常，提示異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植的必要性。

如今，大量動物實驗已經(jīng)證實了異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡小鼠的療效。I期和II期臨床研究證實了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE患者的安全性和有效性。需要大型臨床試驗的進(jìn)一步結(jié)果來證實臨床前發(fā)現(xiàn)，同時全面深刻地闡明間充質(zhì)干細(xì)胞治療的機(jī)制。

參考資料：

袁欣然與孫凌云。“狼瘡干細(xì)胞療法”風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)研究，卷。3、沒有。2, 2022，第 61-68 頁。https://doi.org/10.2478/rir-2022-0011

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