概述：脊髓損傷 (SCI) 是一種使人衰弱的災(zāi)難性病癥，會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙、癱瘓和高死亡率。它包括初次身體傷害和二次傷害。盡管對(duì)SCI治療進(jìn)行了大量研究，但由于其復(fù)雜的病理生理學(xué)和有限的神經(jīng)元再生能力，它仍然是無(wú)法治愈的損傷之一。近年來(lái)，干細(xì)胞療法已成為SCI治療的一種有前途且令人興奮的策略。

本綜述收集了2000年至2022年發(fā)表在PubMed、Google Scholar、Science Direct和Scopus上的文章，關(guān)鍵詞包括脊髓損傷、干細(xì)胞治療、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)元。細(xì)胞死亡。對(duì)全文可用且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章進(jìn)行了審查。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)30篇文章進(jìn)行了分析。

干細(xì)胞療法可以促進(jìn)受損脊髓的神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生。移植細(xì)胞可以在SCI后重建神經(jīng)并創(chuàng)建新的回路。干細(xì)胞移植還可以替代丟失的少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)軸突髓鞘再生。移植的干細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎細(xì)胞因子，減少繼發(fā)性損傷和神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而抑制SCI后膠質(zhì)疤痕的形成。干細(xì)胞還具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。移植干細(xì)胞可以阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性并增強(qiáng)血管重建。

從不同組織中分離出的干細(xì)胞可能是治療受損脊髓的有希望的候選者和有吸引力的選擇。盡管動(dòng)物研究取得了顯著進(jìn)展，但細(xì)胞移植對(duì)SCI的臨床療效和充分性仍然有限且值得懷疑。在轉(zhuǎn)化為臨床時(shí)必須考慮許多基本挑戰(zhàn)。希望新方法的發(fā)明以及干細(xì)胞的抗炎、抗凋亡、抗氧化、神經(jīng)修復(fù)等特性能夠有效改善SCI患者的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能。

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背景

脊髓損傷 (SCI) 是一種使人衰弱的災(zāi)難性病癥，會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙、癱瘓和高死亡率。它包括初次身體傷害和二次傷害。初次損傷由機(jī)械創(chuàng)傷、組織壞死以及脊髓神經(jīng)元和血管損傷決定，而繼發(fā)性損傷涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性、水腫，以及最后的神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成。

盡管對(duì)SCI治療進(jìn)行了大量研究，但由于其復(fù)雜的病理生理學(xué)和有限的神經(jīng)元再生能力，它仍然是無(wú)法治愈的損傷之一。近年來(lái)，干細(xì)胞療法已成為SCI治療的一種有前途且令人興奮的策略。不同來(lái)源的干細(xì)胞可用于 SCI，例如間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、胚胎干細(xì)胞 (ESC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)。

移植細(xì)胞可以通過(guò)替換受損或死亡的細(xì)胞以及蛋白質(zhì)和肽的分泌能力來(lái)改善神經(jīng)功能。移植干細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎細(xì)胞因子，減少繼發(fā)性損傷和神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而抑制SCI后膠質(zhì)疤痕的形成。鑒于SCI的重要性，本研究旨在探討干細(xì)胞治療對(duì)這種災(zāi)難性病癥后功能恢復(fù)的影響，重點(diǎn)關(guān)注其保護(hù)機(jī)制。

證據(jù)獲取

本研究回顧了干細(xì)胞治療脊髓損傷的方法。使用脊髓損傷、干細(xì)胞治療、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)細(xì)胞死亡等關(guān)鍵詞從PubMed、Google Scholar、Science Direct 和Scopus國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索文章2000 年至2022年。在這項(xiàng)綜述研究中，文章根據(jù)資格標(biāo)準(zhǔn)被接受。納入標(biāo)準(zhǔn)包括相關(guān)關(guān)鍵詞的研究和全文文章。排除標(biāo)準(zhǔn)包括與研究主題無(wú)關(guān)且無(wú)法獲取全文的文章。查閱全文后，篩選出30篇文章進(jìn)行分析，提取結(jié)果。

結(jié)果

干細(xì)胞和主要類型

干細(xì)胞是未分化的細(xì)胞，可以無(wú)限增殖（自我更新能力）并分化成各種細(xì)胞類型（潛能能力）。根據(jù)來(lái)源，干細(xì)胞有多種類型：胚胎干細(xì)胞 (ESC)、胎兒和成人干細(xì)胞以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)。

胚胎干細(xì)胞（ESC）源自早期胚胎。這些細(xì)胞具有多能性，可以產(chǎn)生任何體細(xì)胞類型。

成體干細(xì)胞是多能的或單能的。多能干細(xì)胞可以分化成多種特定的細(xì)胞類型。間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞是這種細(xì)胞類型的例子。然而，單能干細(xì)胞，例如肌肉干細(xì)胞，只能產(chǎn)生一種細(xì)胞類型。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC 或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞）是能夠分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞的多能細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從骨髓和其他來(lái)源分離，例如臍帶血、沃頓膠和脂肪組織。神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）是源自非胚胎體細(xì)胞的多能細(xì)胞。分化的細(xì)胞已轉(zhuǎn)回胚胎狀態(tài)。

脊髓損傷后干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)

自由基形成和炎癥反應(yīng)對(duì)SCI后的繼發(fā)性級(jí)聯(lián)損傷有顯著影響。它在機(jī)械創(chuàng)傷后立即發(fā)生。在SCI的慢性期，神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成為組織再生的物理和化學(xué)屏障。脊髓微環(huán)境的這些變化會(huì)降低移植細(xì)胞的存活率并影響干細(xì)胞分化。因此，必須考慮改變炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和抑制膠質(zhì)疤痕形成，以通過(guò)干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的最大恢復(fù)。動(dòng)物研究表明，與急性期或慢性期相比，SCI的亞急性期可能是干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)。與急性期相比，亞急性期的毒性介質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子減弱。然而，臨床試驗(yàn)中尚不清楚哪個(gè)階段的細(xì)胞移植能帶來(lái)更好的結(jié)果。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的主要目標(biāo)及其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

干細(xì)胞療法作為一種再生醫(yī)學(xué)可以促進(jìn)受損脊髓的神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生。移植細(xì)胞可以在SCI后重建神經(jīng)并創(chuàng)建新的回路。干細(xì)胞移植還可以替代丟失的少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)脫髓鞘軸突的髓鞘再生過(guò)程。它們可以分泌NGF、BDNF、GDNF和VEGF等營(yíng)養(yǎng)因子。神經(jīng)系統(tǒng)中的這些蛋白質(zhì)可以促進(jìn)軸突保護(hù)和神經(jīng)可塑性，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活和再生。

研究表明，移植細(xì)胞可以通過(guò)蛋白質(zhì)和肽分泌來(lái)抑制SCI后的繼發(fā)事件。干細(xì)胞還具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。據(jù)報(bào)道，移植的干細(xì)胞可以阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性并增強(qiáng)血管化。因此，從不同組織中分離出的干細(xì)胞可能是治療受損脊髓的有希望的候選者和有吸引力的選擇。

脊髓損傷的干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)

近十年來(lái)，科學(xué)家和研究人員強(qiáng)烈注意到干細(xì)胞療法是改善受損脊髓的一種新的、有吸引力的治療選擇。繼發(fā)事件的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生是SCI干細(xì)胞治療的主要目標(biāo)。

研究表明，人類皮膚來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)抑制免疫反應(yīng)來(lái)修復(fù)受損組織并引發(fā)神經(jīng)元保護(hù)。這些細(xì)胞改善了SCI后急性期的運(yùn)動(dòng)功能。脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞也被證明可以通過(guò)替代丟失的少突膠質(zhì)細(xì)胞并形成狗的神經(jīng)可塑性來(lái)治療SCI。潛在的機(jī)制可能與減輕繼發(fā)性損傷的分子的分泌有關(guān)，包括抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

一項(xiàng)研究報(bào)道，少突膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)祖細(xì)胞可以通過(guò)促進(jìn)SCI后軸突髓鞘再生和組織保護(hù)來(lái)改善運(yùn)動(dòng)功能。此外，還對(duì)源自不同組織類型（臍帶和骨髓）的MSC進(jìn)行了測(cè)試，以緩解SCI后的神經(jīng)性疼痛。兩個(gè)治療組在功能恢復(fù)和疼痛緩解方面沒(méi)有顯著差異。兩個(gè)移植組均顯示出運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

干細(xì)胞療法與其他療法的結(jié)合

由于SCI的病理生理學(xué)復(fù)雜且多方面，聯(lián)合治療似乎會(huì)有更好的效果。研究表明，人類脂肪干細(xì)胞移植聯(lián)合軟骨素酶ABC對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能的改善比單一療法更有效。這些干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管生成生長(zhǎng)因子，如 NGF、BDNF、GDNF 和 VEGF，而軟骨素酶 ABC (ChABC) 作為一種細(xì)菌酶，可以洗掉硫酸軟骨素蛋白聚糖 (CSPG) 中的糖胺聚糖 (GAG) 鏈。

另一項(xiàng)研究表明，在損傷部位應(yīng)用封裝在生物聚合物基質(zhì)中的干細(xì)胞可以改善組織損傷和行為功能。生物聚合物基質(zhì)作為干細(xì)胞輸送系統(tǒng)可以提高嵌入其中的干細(xì)胞的存活率。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種新穎的治療方法可以通過(guò)抗炎和抗氧化機(jī)制減輕繼發(fā)性損傷，并為神經(jīng)再生創(chuàng)造平衡的微環(huán)境。抗炎作用可能與抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以及促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。

在一項(xiàng)研究中，引入了一種細(xì)胞移植新技術(shù)。這項(xiàng)研究表明，球狀細(xì)胞培養(yǎng)和BDNF轉(zhuǎn)染的聯(lián)合應(yīng)用可能通過(guò)增加細(xì)胞因子和營(yíng)養(yǎng)因子的分泌來(lái)增加干細(xì)胞的治療效果。在SCI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，?yīng)用新的治療方法為神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC，包括神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞）的移植提供更合適的微環(huán)境。這項(xiàng)研究將自組裝肽（SAP）作為一種有效的生物材料注射到受傷的組織中，可以在細(xì)胞移植前改善創(chuàng)傷后的微環(huán)境。這種細(xì)胞支架可以促進(jìn)NPCs的存活和分化并減少神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的形成。此類研究可能有助于確定新的有效的 SCI 治療策略。

關(guān)于干細(xì)胞移植聯(lián)合其他治療SCI的療效的許多其他報(bào)告已經(jīng)發(fā)表。

例如，在一項(xiàng)研究中，Requejo-Aguilar等人表明聚合物-姜黃素綴合物和室管膜祖細(xì)胞/干細(xì)胞（epSPC）的聯(lián)合治療通過(guò)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生促進(jìn)功能恢復(fù)。姜黃素是姜黃中的天然生物活性成分，具有抗炎、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用。共軛聚合物形式的姜黃素具有改善的生物利用度并且是合適的干細(xì)胞遞送系統(tǒng)。這種治療方法可能是SCI臨床試驗(yàn)中的一種新的治療選擇。

雪旺細(xì)胞移植前應(yīng)用17β-雌二醇（E2）可提高SCI后移植干細(xì)胞的存活率和療效。這項(xiàng)研究表明，聯(lián)合療法通過(guò)增加神經(jīng)元存活率和減少小膠質(zhì)細(xì)胞增生和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生來(lái)促進(jìn)髓鞘形成、神經(jīng)再生和功能恢復(fù)。干細(xì)胞聯(lián)合移植治療SCI的效果也得到了評(píng)價(jià)。

干細(xì)胞移植和基因治療的結(jié)合也被用來(lái)優(yōu)化SCI治療。骨髓干細(xì)胞分化為神經(jīng)樣細(xì)胞，并用GDNF（膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）基因進(jìn)行基因修飾。這種治療策略可以被認(rèn)為是未來(lái)的治療選擇之一。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Yoon等人研究發(fā)現(xiàn)，自體人骨髓細(xì)胞（BMC）移植聯(lián)合粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）給藥改善了美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)（ASIA）感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能神經(jīng)學(xué)檢查中的損傷量表。這種聯(lián)合療法促進(jìn)了SCI急性期和亞急性期的功能恢復(fù)，但不能促進(jìn)慢性期的功能恢復(fù)。治療后未觀察到嚴(yán)重不良事件，包括出血、感染、囊腫和腫瘤形成。

在另一項(xiàng)人體研究中，研究人員調(diào)查了臍帶血來(lái)源的單核細(xì)胞（UCB-MNC）或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）移植聯(lián)合鋰治療慢性完全性SCI患者的情況。鋰可以刺激間充質(zhì)干細(xì)胞分泌營(yíng)養(yǎng)因子。結(jié)果顯示5名患者的 AIS等級(jí)有所改善。

最近，一項(xiàng)針對(duì)11名完全性SCI（A級(jí)）患者的臨床試驗(yàn)表明，在脊髓損傷亞急性期使用人自體雪旺細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合治療可以促進(jìn)感覺(jué)和神經(jīng)功能，且無(wú)嚴(yán)重副作用效果。

干細(xì)胞治療的主要問(wèn)題

關(guān)于干細(xì)胞治療仍然存在一些關(guān)鍵問(wèn)題，解決如下：

• -倫理問(wèn)題，特別是胚胎干細(xì)胞（ESC）和神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的生成和移植
• -干細(xì)胞開(kāi)發(fā)和移植的安全性和技術(shù)挑戰(zhàn)
• -與同種異體干細(xì)胞移植相關(guān)的免疫問(wèn)題和免疫排斥
• -致瘤性和畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)

許多臨床前研究需要解決這些問(wèn)題以促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。

最后，有必要指出的是，盡管動(dòng)物研究取得了顯著進(jìn)展，但細(xì)胞移植治療SCI的臨床療效和充分性仍然有限且值得懷疑。干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化存在許多重大挑戰(zhàn)。

臨床轉(zhuǎn)化時(shí)必須注意以下事項(xiàng)：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷挠行院统浞中?、移植時(shí)間（SCI的急性、亞急性或慢性期）、干細(xì)胞輸送系統(tǒng)（例如，接種干細(xì)胞的支架）、開(kāi)發(fā)合適的生物材料在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用、SCI聯(lián)合治療方法的使用以及受損脊髓的結(jié)構(gòu)和功能評(píng)估、干細(xì)胞的基因操作以及移植細(xì)胞的嚴(yán)重副作用。

使用安全和標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞生產(chǎn)程序，在大型和更相關(guān)的臨床前研究動(dòng)物模型（例如狗和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物）中進(jìn)行細(xì)胞移植研究，以及多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)是轉(zhuǎn)化為臨床時(shí)必須考慮的其他關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

結(jié)論

盡管干細(xì)胞對(duì)脊髓損傷治療進(jìn)行了大量研究，但由于其復(fù)雜的病理生理學(xué)和有限的神經(jīng)元再生能力，它仍然是不治之癥之一。

近年來(lái)，干細(xì)胞治療已成為治療SCI的一種有前景的策略。移植細(xì)胞可以通過(guò)替換受損或死亡的細(xì)胞、細(xì)胞因子（例如抗炎細(xì)胞因子）的分泌效力以及減少繼發(fā)性損傷和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成的許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)改善神經(jīng)功能。盡管動(dòng)物研究取得了顯著進(jìn)展，但細(xì)胞移植對(duì)SCI的臨床療效和充分性仍然有限且值得懷疑。在轉(zhuǎn)化為臨床時(shí)必須考慮許多基本挑戰(zhàn)。

參考資料：脊髓損傷后功能恢復(fù)的干細(xì)胞療法：機(jī)制、挑戰(zhàn)和應(yīng)用。安米爾健康科學(xué)研究所。2022；20(3)：e131013。?https://doi.org/10.5812/amh-131013。

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