概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 以持續(xù)且不可完全逆轉的氣流受限為特征，是目前世界上最普遍的慢性肺部疾病之一。

慢性阻塞性肺病最常見的癥狀是咳嗽、咳痰和勞力性呼吸困難。盡管在過去的幾十年中已經(jīng)開發(fā)了各種策略，但目前慢性阻塞性肺病的藥物治療僅側重于緩解癥狀，而肺功能惡化的逆轉和患者生活質(zhì)量的改善非常有限。

因此，迫切需要開發(fā)新的有效的慢性阻塞性肺病治療策略。已知干細胞可分化成多種細胞類型，并用于再生肺實質(zhì)和氣道結構。

干細胞療法是一種很有前途的治療策略，具有恢復肺功能和改善慢性阻塞性肺病患者生活質(zhì)量的潛力。中國醫(yī)學雜志總結了有關間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的臨床研究現(xiàn)狀，旨在更新對間充質(zhì)干細胞在慢性阻塞性肺病治療中作用的理解，這可能有助于在臨床環(huán)境中制定有效的治療策略。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究

在前期臨床前研究的基礎上，干細胞的臨床試驗結果也在逐步整合。本文概述了干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床試驗，這對于研究人員更清楚地了解研究現(xiàn)狀和實現(xiàn)治愈慢性阻塞性肺病患者的最終目標至關重要。

骨髓干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床案例

2009年5月至2009年10月在巴西進行的COPD患者細胞療法的首個臨床試驗是一項不受控制的I期臨床試驗（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT01110252） 。

本研究的目的是評估晚期COPD（GOLD IV 期）患者骨髓來源的單核細胞 (BM-MCs) 輸注程序的安全性。BM-MCs輸注后12個月的隨訪顯示沒有不良反應。因此，研究人員聲稱這種治療是相當安全的。實驗室分析報告所有患者的肺功能都有輕微改善，主要是在手術后的前30天內(nèi)。此外，結果顯示，他們的臨床狀況也有所改善。

在首次使用骨髓間充質(zhì)干細胞治療COPD的臨床試驗五年后，Weiss等人進行了BM-MSCs治療COPD的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT00683722 ） 在美國。

本研究的目的是評估間充質(zhì)干細胞治療的安全性和有效性以及間充質(zhì)干細胞對循環(huán)炎癥介質(zhì)的影響。

在這項研究中，62名患有中度至重度COPD（GOLDII期或III期）的患者被隨機分配到雙盲輸注同種異體間充質(zhì)干細胞或載體對照?；颊呙吭陆邮芩拇屋斪ⅲ?×10⁸個細胞/輸注），隨后在第一次輸注后隨訪2年。

這方面有幾項重大改進臨床試驗，與第一個相比。

• 首先，登記病例數(shù)顯著增加，從4個增加到62個。
• 其次，輸入細胞從BM-MCs改進為BM-MSCs。進一步篩選生長方式從BM-MCs中分離得到的BM-MSCs經(jīng)體外培養(yǎng)后，具有更好的增殖能力。
• 第三，作者改變了給藥頻率，從單劑增加到每月四劑。
• 第四，細胞來源也發(fā)生了變化，由自體變?yōu)楫愺w。本次臨床試驗的研究人員發(fā)現(xiàn)同種異體間充質(zhì)干細胞給藥對于中度至重度慢性阻塞性肺病患者似乎也是安全的。他們沒有觀察到一些與輸液相關的毒性和嚴重的臨床相關不良事件。在肺功能和生活質(zhì)量方面未觀察到統(tǒng)計學上的顯著差異。

這項研究中，COPD惡化或疾病惡化的頻率也沒有顯著差異。令人興奮的是，在研究開始時CRP水平升高的患者首次輸注MSCs后1個月內(nèi)C反應蛋白 (CRP) 水平顯著降低。在這項研究中沒有觀察到臨床癥狀和肺功能的顯著改善。

總而言之，上述臨床試驗表明，給予同種異體或自體骨髓間充質(zhì)干細胞是安全的，未觀察到不良副作用。此外，骨髓間充質(zhì)干細胞的治療效果還需要更多的臨床試驗來證實。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床案例

脂肪組織是間充質(zhì)干細胞的另一個主要來源。與骨髓相比，脂肪組織含有更高百分比的間充質(zhì)干細胞。此外，與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞具有更高的增殖能力， 保留分化潛能的時間更長，并且具有更高的免疫調(diào)節(jié)能力。

Comella等人進行了一項非隨機、I期、開放標簽試驗（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT02041000） 。12名 COPD 患者參加了臨床試驗。研究人員從患者的脂肪組織中分離出SVF并輸注 (1.5–3) ×10⁸細胞靜脈回輸給患者。本研究的主要目的是評估SVF輸注在COPD患者中的可行性和安全性。在輸注和12個月的隨訪期間，未觀察到不良事件。

與其他研究不同，該試驗特別關注患者的主觀感受，例如對手術的態(tài)度以及接受下一步干細胞治療的意愿。對這項研究的態(tài)度主要是積極的，三位表示沒有效果，四位表示一天內(nèi)有主觀獲益感，五位表示逐漸改善，在輸注后約1個月時達到最大改善。令人驚訝的是，SGRQ評分從基線時的73分下降到3個月時的45分（P=0.005)，治療后6個月時為44 ( P=0.008)。

臨床試驗依賴于患者的主觀反饋，但缺乏肺功能測試等客觀臨床證據(jù)。因此，輸注自體SVF是安全的，可能會改善COPD患者的生活質(zhì)量，但有必要在進一步的研究中確定它是否對肺功能有積極影響。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的臨床案例

臍帶間充質(zhì)干細胞已被報道為治療人類各種疾病的有前途的間充質(zhì)干細胞來源，包括心力衰竭、強直性脊柱炎、2型糖尿病、和糖尿病足的血管成形術。骨髓間充質(zhì)干細胞最常用于干細胞療法的臨床試驗。

Le Thi Bich等人完成了一項用臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的試驗性臨床試驗(ISRCTN70443938)。在這項研究中，招募了20名處于C期或D期 (GOLD) 的COPD患者。臍帶間充質(zhì)干細胞是在分娩期間從捐贈者的臍帶樣本中分離出來的。所有患者均靜脈內(nèi)輸注擴增的同種異體UC-MSC（1.5×10⁶細胞/kg)，并在第一次輸注后隨訪6個月。

有趣的是，在研究期間，所有患者均未觀察到嚴重或有臨床意義的不良事件。不幸的是，肺功能在UC-MSCs 治療前后沒有顯示出統(tǒng)計學上的顯著差異。令人滿意的是，與治療前相比，1、3、6個月后mMRC 評分、COPD 評估測試評分和急性加重次數(shù)顯著下降，這表明UC-MSCs可以改善患者的生活質(zhì)量?？梢缘贸鼋Y論，UC-MSCs給藥對于中重度COPD患者似乎是安全的，并且可以顯著改善他們的生活質(zhì)量。

hLSCs

hLSCs是指在特定條件下能夠分化為功能性肺組織，在維持肺組織更新和修復肺損傷方面發(fā)揮重要作用的細胞。它們可以從肺組織中分離出來，并且與其他干細胞具有相似的細胞表面標記。獲得人體肺組織的困難極大地限制了對這類細胞的研究。然而，肺干細胞 (LSC) 可能參與肺泡穩(wěn)態(tài)和損傷后修復，在提及干細胞治療時可能需要將其視為潛在的工具或靶標。

在動物實驗中，LSCs的作用已經(jīng)得到證實。將LSCs注入肺氣腫模型小鼠氣道，可有效減輕肺氣腫的嚴重程度，提高小鼠的存活率。然而，由于人體肺組織的獲取困難，很難將動物實驗轉化為臨床實踐。

概括

在以上臨床試驗中（ATAR的試驗不在討論之列），研究人員采用了不同種類的干細胞、不同的細胞來源、不同的給藥方式和給藥劑量來治療COPD。最后的結果既有相同點也有不同點。下面我們將通過比較各試驗設計的差異和不同的結果，分析干細胞治療慢阻肺可能的改善方法[表1]。

AD-SVF：脂肪來源的基質(zhì)血管部分；ATRA：全反式維甲酸；BM-MCs：骨髓間充質(zhì)細胞；BM-MSCs：骨髓間充質(zhì)干細胞；BODE：體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難和運動能力指數(shù)；CAT：慢性阻塞性肺病評估測試；COPD：慢性阻塞性肺?。籆RP：C反應蛋白；CT：計算機斷層掃描；DLCO：一氧化碳的擴散能力；EBV：支氣管內(nèi)瓣膜；FEV1 _：第一秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；iv：靜脈注射；it：氣管內(nèi)注射；mMRC：改良醫(yī)學研究委員會；MSC：間充質(zhì)干細胞; QOL：生活質(zhì)量；RV：殘留量；SGRQ：圣喬治呼吸問卷；TLC：總肺活量；UC-MSCs：臍帶來源的間充質(zhì)干細胞；6MWT：6 分鐘步行測試。

細胞類型

目前干細胞治療慢阻肺的臨床試驗中，主要使用的細胞類型是間充質(zhì)干細胞，因為其他類型的干細胞都有其局限性。

胚胎干細胞具有形成畸胎瘤和免疫排斥的潛能，ESCs的應用存在倫理問題；

誘導多能干細胞（iPS）可以形成畸胎瘤，目前的技術無法產(chǎn)生可靠數(shù)量的臨床級iPS細胞；

LSCs也是一個很好的研究方向，但由于肺組織獲取困難，臨床試驗并不容易開展。

間充質(zhì)干細胞最常見的來源是骨髓、脂肪和臍帶，分別命名為BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs。一些研究指出，BM-MSCs的分化潛能降低，可能不適合該療法。

同時，許多研究表明，脂肪間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞是非常有前途的細胞，因為來源非常容易獲得。此外，收集臍帶間充質(zhì)干細胞的過程是非侵入性的，目前還沒有致瘤性的報道。

細胞來源

細胞來源來自自體或同種異體。早期，人們不敢用同種異體干細胞進行臨床試驗，主要是害怕免疫移植排斥反應。但已有研究證明，同種異體間充質(zhì)干細胞移植到慢阻肺患者體內(nèi)安全性好，無相關不良反應。

在安全性好的前提下，我們可以進一步比較自體干細胞和異體干細胞的優(yōu)缺點。

對于臍帶間充質(zhì)干細胞，選擇自體來源的細胞是不切實際的，因此異體來源的細胞將是唯一的選擇。對于骨髓間充質(zhì)干細胞和脂肪間充質(zhì)干細胞，我們可以使用來自自體或同種異體的間充質(zhì)干細胞。研究表明，來自老年患者的人骨髓間充質(zhì)干細胞會高表達衰老相關基因，端粒長度較短，增殖能力低，分化能力低。

因此，對于老年患者，異基因干細胞可能是更好的選擇。

給藥方式、時間表和劑量

研究表明，干細胞經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)后，前半小時集中在肺部，隨后逐漸遷移至肝臟。干細胞無法在肺部停留更長時間可能會影響干細胞的治療效果。有兩種方法可以解決這個問題，即調(diào)整給藥時間表或給藥方式。通過比較兩項臍帶間充質(zhì)干細胞試驗，我們發(fā)現(xiàn)多劑量可能比單劑量具有更好的治療效果。因此，增加劑量次數(shù)是未來干細胞研究的理想改進。

此外，通過支氣管鏡進行氣道注射是將干細胞直接轉移到患者肺部的好方法。

實驗結果

無論是哪種類型的間充質(zhì)干細胞，移植到慢阻肺患者的肺部，以何種給藥方式，都被證明是安全的。沒有與干細胞移植相關的不良事件。

在八項臨床試驗中，有六項研究表明間充質(zhì)干細胞移植可以改善慢阻肺患者的生活質(zhì)量，而另外兩項關于BM-MSCs 的研究表明對此沒有影響。我們認為，干細胞移植可能具有改善患者生活質(zhì)量的能力，這可能是因為安慰劑效應、抑制全身炎癥反應或其他額外認知效應。

目前，ClinicalTrials.gov上注冊了17項干細胞治療COPD的臨床試驗。相關信息匯總于表2。

注冊碼	試用狀態(tài)	病人 ( n )	細胞/藥物類型	細細胞來源	給藥方式	給藥時間表	給藥劑量	其他特殊待遇	主要結果指標	隨訪期
NCT02348060	招聘中	100	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	生活質(zhì)量	1年
NCT04047810	招聘中	15	間充質(zhì)干細胞	–	iv	單劑量	(0.5–2) × 10 6 /公	–	不良事件數(shù)	1年
NCT03040674	招聘中	200	骨髄細細胞	身體的	iv	單劑量	–	–	生活質(zhì)量和FEV1	1年
NCT03909750	招聘中	50	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全和功能	6個月
NCT02946658	招聘中	100	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全和功能	1年
NCT04206007	主動，不招人	9	UC-間質(zhì)干細胞	同種異體	iv	單劑量	–	–	不良事件數(shù)	1年
NCT04018729	尚未招聘	34	骨嵴間充質(zhì)干細胞	身體的	它	單劑量	–	支氣管內(nèi)壁膜	不良事件的數(shù)量和生活質(zhì)量	6個月
NCT02216630	完整的	26	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	FEV 1和不良事件的數(shù)量	1年
NCT02645305	完整的	20	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	富血小板血流	血液 SGOT 水平	1年
NCT01758055	未知	12	骨嵴間充質(zhì)干細胞	不知道	iv	單劑量	0.6 × 10 8	–	運動能力	1年
NCT02135380	未知	60	AD-SVF	身體的	iv	3次，每周一次	2 × 10 6 /公共	–	安全	1年
NCT03044431	未知	214	骨髄細細胞	身體的	iv	單劑量	–	富血小板血流	FEV 1和生活質(zhì)量	6個月
NCT02412332	未知	20	BM-MSC/AD-MSC	身體的	iv	單劑量	1 × 10 8	–	運動能力	1年
NCT01849159	取消	–	骨嵴間充質(zhì)干細胞	同種異體	iv	6次，2個月一次	–	–	安全	2年
NCT03228121	取消	–	骨髄細細胞	身體的	iv	3次，一天一次	–	富血小板血流	生活質(zhì)量和FEV1	1年
NCT01559051	終止	–	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	不良事件數(shù)和 6 分鐘步行測試	6個月
NCT02161744	終止	9	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全	1年

在未來的臨床試驗中，以下建議可能對改進實驗設計有效：

• 擴大樣本量；
• 將隨訪時間延長至2年甚至更長；選擇不同分級慢阻肺患者，確定最適合間充質(zhì)干細胞治療的受試者；
• 與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞更傾向于用于未來的研究；
• 多次注射，增強治療效果；
• 臨床條件適宜的團隊可嘗試通過支氣管鏡進行間充質(zhì)干細胞移植；全面評估肺功能和生活質(zhì)量，以獲得更準確的研究數(shù)據(jù)；
• 進一步探討間充質(zhì)干細胞對其他炎癥、免疫和代謝指標變化的影響。

主要參考資料：

陳運田1 ;苗康2 ;周林富3 ;熊偉寧1 .干細胞治療慢性阻塞性關節(jié)炎。中國醫(yī)學雜志134(13):p 1535-1545，2021年7月5日。DOI: 10.1097/CM9.0000000000001596

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