自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一類(lèi)復(fù)雜的障礙，其特征是兩種典型的異常：社交溝通和互動(dòng)的缺陷、興趣受限以及重復(fù)和刻板的言語(yǔ)和非言語(yǔ)行為。
ASD的特點(diǎn)是社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言和非語(yǔ)言交流障礙，以及童年時(shí)期的刻板行為和興趣。父母通常擔(dān)心孩子在18個(gè)月左右時(shí)語(yǔ)言發(fā)育遲緩，并且注意到同齡人之間的發(fā)育差異。一些智力和自救功能較好的孩子，可能要到學(xué)齡后才能確診。
ASD是一種由于神經(jīng)生物學(xué)原因引起的大腦發(fā)育障礙引起的疾病。表現(xiàn)為由于大腦發(fā)育問(wèn)題導(dǎo)致的社會(huì)性、語(yǔ)言、認(rèn)知、情緒控制、感覺(jué)統(tǒng)合等方面的綜合性障礙。ASD的癥狀包括眼神接觸、面部表情的使用以及不當(dāng)或缺乏。行為和興趣是有限的和重復(fù)的。他們高度關(guān)注具有刻板印象的有限興趣，并且沉迷于非功能性工作或使用手勢(shì)作為社交互動(dòng)障礙。由于溝通障礙習(xí)俗導(dǎo)致的口語(yǔ)發(fā)展延遲，他們常常難以發(fā)起或維持對(duì)話(huà)。它們還表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)的刻板和反動(dòng)方面。
ASD沒(méi)有最終的治療方法；所以，因此，從根本上治療疾病，干細(xì)胞療法受到重視。它使受損組織再生并增加和抑制各種細(xì)胞因子。研究人員研究了使用干細(xì)胞治療神經(jīng)精神疾病。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）存在于人體的各種組織中，尤其是結(jié)締組織中。它首先在人類(lèi)骨髓中被發(fā)現(xiàn)，并在血液、脂肪、肌肉、骨骼、胎盤(pán)、臍帶沃頓氏膠和臍帶血中被發(fā)現(xiàn)。由于間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為特定細(xì)胞、調(diào)控細(xì)胞因子、具有免疫調(diào)控能力，其應(yīng)用于多種疾病的臨床研究正在取得進(jìn)展。特別，已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試，試圖將間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)源性特性和免疫調(diào)節(jié)作用應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最近，使用源自自體骨髓干細(xì)胞的間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究和疾病模型研究。
我們的目標(biāo)是觀察將臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 注入自閉癥患者后發(fā)育水平的改善，并最終治療自閉癥。
主題、材料和方法
病人
納入標(biāo)準(zhǔn)
入組年齡在3至7歲之間并確診為ASD的患者。ASD的診斷依據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中的ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究招募了所有患有嚴(yán)重 ASD（兒童自閉癥評(píng)定量表 [CARS] 評(píng)分>60）的醫(yī)院兒童。
排除標(biāo)準(zhǔn)
排除具有顯著血液學(xué)、內(nèi)分泌、腦血管、心血管、冠狀動(dòng)脈、肺、腎臟、胃腸道、免疫妥協(xié)或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òòd癇癥）的證據(jù)或病史的患者。
方法
2019年11月至2020年1月進(jìn)行臨床治療，選擇兒童自閉癥評(píng)定量表（CARS）評(píng)分>60分的兒童2例。從臍帶中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞。注射用細(xì)胞數(shù)為1×106/kg。該程序每周重復(fù)4~6次。
結(jié)果
案例一
患者是一名5歲男孩，體重15公斤，身高98厘米。
18個(gè)月大時(shí)，呼喚反應(yīng)、眼神接觸、專(zhuān)注力明顯落后于同齡兒童。他在18個(gè)月大時(shí)在大學(xué)醫(yī)院兒科精神病學(xué)系被診斷出患有 ASD。在加入我們的計(jì)劃之前，他曾在精神病房、東方診所和特殊教育中心接受治療。使用標(biāo)記物鑒定源自臍帶的未培養(yǎng)的 UC-MSC，并進(jìn)行細(xì)菌測(cè)試以確保它們未被污染。我們用CD73、CD 90、CD105、CD34 和 CD 45 MSC 標(biāo)記物確認(rèn)了UC-MSC表征。捐贈(zèng)臍帶的Hbs Ag、Hbs Ab、Hcv Ag、Hcv Ab、HIV、梅毒（RPR）和HTLV-I/II Ab檢測(cè)均為陰性，UC-MSC的細(xì)菌、真菌和巨細(xì)胞病毒檢測(cè)均為陰性。
2019年11月22日至2020年1月8日共進(jìn)行了6次UC-MSCs靜脈注射。在UC-MSC移植前，病例1患者不能進(jìn)行社交接觸，不能進(jìn)行眼神接觸，也不能表現(xiàn)出眼神交流對(duì)父母的感情。治療后，通過(guò)與同齡人交往增加了社交能力，身體能力和情緒反應(yīng)得到改善。言語(yǔ)和非言語(yǔ)交流能力有所提高，患者能夠像同齡兒童一樣積極地行事?；颊弑磉_(dá)語(yǔ)言增加（表1）。
| 范圍 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后1周 | 第五次移植后1周 | 第六次移植后2個(gè)月 | 第七次移植后2個(gè)月 |
| 社交聯(lián)系 | ||||||||
| 與人的關(guān)系 | 4 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| 情緒行為 | ||||||||
| 恐懼或緊張 | 4 | 4 | 3.5 | 3 | 3 | 3 | 2.5 | 2 |
| 回應(yīng) | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| 總體印象 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 表達(dá)語(yǔ)言 | ||||||||
| 非口頭交流 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2個(gè) |
| 口頭交流 | 3.5 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2.5 |
觀察到?jīng)]有改善重復(fù)行為的異常行為，并且沒(méi)有發(fā)生模仿和適應(yīng)變化（表2）。
| 范圍 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后1周 | 第五次移植后1周 | 第六次移植后2個(gè)月 | 第七次移植后2個(gè)月 |
| 行為 | ||||||||
| 有行為活動(dòng) | 2個(gè) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2,5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 交互行為 | ||||||||
| 模仿 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 適應(yīng)變化 | 2.5 | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) |
UC-MSCs移植后患者的感覺(jué)異常得到改善（表3）。
| 范圍 | 移植前 | 第一次移植后一周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后1周 | 第五次移植1周 | 第六次移植后2個(gè)月 | 第七次移植后2個(gè)月 |
| 回復(fù) | ||||||||
| 視覺(jué)的 | 2.5 | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 1.5 |
| 聽(tīng)力 | 3個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) |
| 味覺(jué)、嗅覺(jué)和觸覺(jué) | 2.5 | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) | 1.5 |
| 智力一致性水平 | 3個(gè) | 2.5 | 2.5 | 2個(gè) | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 利用 | ||||||||
| 身體 | 3個(gè) | 3個(gè) | 3個(gè) | 3個(gè) | 3個(gè) | 3個(gè) | 3個(gè) | 2.5 |
| 目的 | 2個(gè) | 3個(gè) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2個(gè) |
根據(jù)自閉癥譜商測(cè)試的結(jié)果，隨著自閉癥癥狀的改善，隨著治療的進(jìn)行，分?jǐn)?shù)逐漸下降（圖1）。
結(jié)果表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療自閉癥方面具有積極作用，因?yàn)榘l(fā)育水平有所提高。在這種情況下，移植給患者的UC-MSCs在治療后觀察癥狀時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)、免疫排斥反應(yīng)或任何可疑的副作用。
案例二
患者是一名6歲男孩，體重17公斤，身高120厘米。
在2歲時(shí)，患者無(wú)法掌握語(yǔ)言，并且與同齡人相比認(rèn)知能力較差。他經(jīng)常尖叫并且失去控制。父母在他3歲時(shí)就開(kāi)始詢(xún)問(wèn)他的病情。他直到 5 歲才能夠正常排便或排尿，6歲時(shí)在大學(xué)??醫(yī)院精神病科被診斷出患有自閉癥。患者正在接受語(yǔ)言治療和特殊教育中心的行為矯正療法；但是，他有發(fā)育障礙，發(fā)育比同齡孩子慢很多。
使用高于 95% 的標(biāo)記物確認(rèn)未培養(yǎng)的UC-MSC的純度，并使用細(xì)菌測(cè)試確認(rèn)無(wú)污染。2019年9月19日至2019年11月28日共進(jìn)行4次UC-MSCs1x106/kg靜脈注射。治療后，人際關(guān)系、情緒反應(yīng)、身體反應(yīng)明顯改善，患者能模仿別人，比如跟唱?；颊叩难凵窠佑|得到改善，能夠與他人順利交流，語(yǔ)言和非語(yǔ)言交流能力得到改善，從而增加了語(yǔ)言表達(dá)能力（表4）。
| 范圍 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后9個(gè)月 |
| 社交聯(lián)系 | |||||
| 與人的關(guān)系 | 3 | 2.5 | 2 | 1.5 | 1.5 |
| 情緒行為 | |||||
| 恐懼或緊張 | 3 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 回應(yīng) | 3.5 | 2 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 總體印象 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3 | 3 |
| 表達(dá)語(yǔ)言 | |||||
| 非口頭交流 | 3 | 2.5 | 2.5 | 2 | 2 |
| 口頭交流 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3 | 2.5 |
觀察到異常行為可以改善模仿和適應(yīng)變化（表5）。
| 范圍 | 移植前 | 第一移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后9個(gè)月 |
| 刻板/重復(fù)行為 | |||||
| 有重復(fù)行為 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 交互行為 | |||||
| 模仿 | 3.5 | 3 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 適應(yīng)變化 | 3 | 3 | 2.5 | 2 | 2 |
UC-MSC移植后患者的感覺(jué)異常得到改善（表6）。
| 范圍 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1 周 | 第三次移植后 1 周 | 第四次移植后9個(gè)月 |
| 回復(fù) | |||||
| 視覺(jué)的 | 3.5 | 3.5 | 3個(gè) | 2.5 | 2.5 |
| 聽(tīng)力 | 2個(gè) | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 味覺(jué)、嗅覺(jué)和觸覺(jué) | 2個(gè) | 2個(gè) | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 智力一致性水平 | 2個(gè) | 2個(gè) | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 利用 | |||||
| 身體 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 目的 | 2.5 | 2.5 | 2個(gè) | 2個(gè) | 2個(gè) |
根據(jù)自閉癥譜商測(cè)試的結(jié)果，隨著自閉癥癥狀的顯著改善，分?jǐn)?shù)迅速下降并保持在一定水平（圖2）。
結(jié)果顯示，UC-MSCs導(dǎo)致ASD癥狀大幅改善，社交能力和語(yǔ)言能力發(fā)展得到顯著改善。在這種情況下，移植給患者的UC-MSCs在治療后觀察癥狀時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)、免疫排斥反應(yīng)或引起任何可疑的副作用。
討論
在這項(xiàng)研究中，這兩名患者在被診斷出患有ASD后一直在進(jìn)行康復(fù)治療。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療之前，這兩名患者在自閉癥譜商測(cè)試中得分為43.25分，表現(xiàn)出相似的ASD量表。然而，在治療后測(cè)量時(shí)，自閉癥譜系的平均得分下降到31.25，這顯示了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞處理后，他們的身體運(yùn)動(dòng)，包括不安、搖擺、拍手和跳躍，顯著減少。我們的目標(biāo)是提高患者的社會(huì)參與和口頭交流能力。不僅對(duì)環(huán)境和行為動(dòng)作的反應(yīng)逐漸改善，而且與他人建立關(guān)系和語(yǔ)言交流以形成關(guān)系的能力也在短時(shí)間內(nèi)顯著提高。
此外，治療前對(duì)歌曲無(wú)動(dòng)于衷的患者在手術(shù)后表現(xiàn)出更大的興趣并跟著唱歌。因此，我們預(yù)計(jì)患者會(huì)隨著時(shí)間的推移進(jìn)一步提高他們的語(yǔ)言能力和社會(huì)關(guān)系形成。
然而，聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)和觸覺(jué)反應(yīng)沒(méi)有改善，認(rèn)知水平發(fā)展不足。再生神經(jīng)元細(xì)胞并在神經(jīng)元細(xì)胞之間正確形成網(wǎng)絡(luò)將需要更長(zhǎng)的時(shí)間。該研究顯示了使用源自臍帶的未培養(yǎng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙的潛力。
干細(xì)胞治療ASD與特殊的ASD教育相結(jié)合將產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
目前，關(guān)于干細(xì)胞治療疾病的療效存在爭(zhēng)議；然而，當(dāng)干細(xì)胞與其他治療方法一起使用時(shí)，預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)大的有益反應(yīng)。未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列臨床試驗(yàn)，并與對(duì)照組進(jìn)行比較。盡管已有許多研究宣告了間充質(zhì)干細(xì)胞在人體中的安全性和有效性，但仍缺乏臨床研究論文。該研究是首例利用同種異體UC-MSCs治療ASD的病例，有望成為未來(lái)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的基石。
結(jié)論
使用源自臍帶的未培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙改善了自閉癥的癥狀。特別是，自閉癥患者增加了社會(huì)參與、建立關(guān)系和與他人建立關(guān)系的口頭交流能力。該研究表明未培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有治療自閉癥的潛力。
參考資料：Sang Yeon Lee, Hyunjun Ahn, Won-ju Jung, Jihye Ahn, Kye Ho Lee (2020) A Case Study on Autism Spectrum Disorder Treatment Using Allogenic Mesenchymal Stem Cells Derived from the Human Umbilical Cord. Case Reports: Open Access 5: 1-7.
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