慢性阻塞性肺病 (COPD)、癌癥、肺纖維化和肺炎等肺部疾病是歐洲最常見的肺部疾病。這些疾病會導致嚴重的、長期的疾病并最終導致死亡，這意味著住院時間長、痛苦和費用高。對肺干細胞的研究有助于了解這些疾病的發(fā)生，并有助于開發(fā)以減少痛苦和成本為目標的治療方法。

關于肺部疾病我們知道什么？

許多慢性肺部疾病，例如COPD和纖維化，都是由構成肺部的細胞發(fā)生變化引起的。肺中重要的細胞群是干細胞群。在健康人體內(nèi)，肺干細胞的工作是維持正常的肺結構。當它們收到特定提示時，干細胞會通過分裂來替代舊的或受損的更專業(yè)的肺細胞。在慢性肺部疾病中，這個過程可能會出錯，導致長期呼吸困難并最終導致死亡。

肺炎是另一種死亡率很高的肺部疾病，尤其是在老年人中。肺炎通常由肺部感染引發(fā)，也可能由流感或 COVID-19引起。嚴重的肺炎用機械通氣治療，這本身會導致肺損傷。肺應該能夠通過激活干細胞來制造新的健康肺組織來修復通氣造成的損傷。然而，當損傷太嚴重時，修復過程無法正常進行，并且可能發(fā)生纖維化（當健康細胞被疤痕組織取代時）。

更好地了解肺部干細胞如何幫助修復損傷，以及慢性肺部疾病和嚴重感染中干細胞行為如何改變，對于尋找新療法至關重要。

關于干細胞治療肺部疾病其研究人員在研究什么？

大多數(shù)針對肺干細胞的研究都是在小鼠或人體組織中進行的。我們可以從捐贈的人體組織中分離出肺干細胞，并將它們培養(yǎng)成類似于微型器官的“類器官培養(yǎng)物”。這種方法允許研究人員改變干細胞收到的指令并觀察會發(fā)生什么。例如，研究人員可以將健康干細胞與患者干細胞進行比較。類器官培養(yǎng)也可以作為藥物篩選模型，甚至可以作為患者精準醫(yī)療的基礎。這樣干細胞有朝一日可能被用于治療肺部疾病。

在不同類型的研究中，現(xiàn)代遺傳工具可用于“糾正”致病的不健康基因。一個很好的例子是糾正囊性纖維化中不健康的CFTR基因版本。到目前為止，這些基因校正只在實驗室培養(yǎng)的細胞上進行過，但科學家們正在積極研究在患者肺部進行相同改變的方法。

肺中的干細胞

我們的肺部努力工作。在平均一生中，人的肺部呼吸20-4000萬次，每天吸入7000到10,000升的氣流。哺乳動物的肺由兩個不同的區(qū)域組成：

1. 導氣管，包括氣管、支氣管和細支氣管。

2. 氣體交換區(qū)，或肺泡腔。

科學家們發(fā)現(xiàn)，這些區(qū)域每個都含有獨特類型的干細胞。在正常的肺中，每個區(qū)域都存在許多干細胞。這些細胞分裂以替換舊的或受損的肺細胞，從而保持肺部健康。干細胞包括氣管基底細胞、細支氣管分泌細胞（稱為俱樂部細胞）和肺泡2型細胞。這些干細胞的分裂被認為足以在整個正常的成年生活中更新肺部結構。

在肺部疾病中，這些過程發(fā)生了改變，因此受損后產(chǎn)生的功能細胞較少。這意味著肺部為患者身體提供氧氣的能力會隨著時間的推移而下降，從而導致疾病并最終導致死亡。

例如，慢性肺部疾?。ㄈ鏑OPD）患者的肺部氣道和肺泡會發(fā)生變化，尤其是在接觸香煙煙霧后。COPD患者的大氣道表現(xiàn)出基底細胞增生（基底細胞數(shù)量增加）、纖毛細胞丟失和分泌粘液的杯狀細胞數(shù)量增加。在COPD肺的肺泡中，I型肺泡細胞較少。在健康的肺中，II型肺泡細胞可以產(chǎn)生I型細胞，盡管這個過程在COPD肺中仍然發(fā)生，但它不再有效。干細胞周圍的環(huán)境也會隨著疾病發(fā)生變化。在COPD肺泡中發(fā)現(xiàn)了更多活化的巨噬細胞和成纖維細胞，這些周圍細胞可以提供改變干細胞行為的信號。

一些干細胞有助于肺部的初始發(fā)育，而其他干細胞則有助于在整個生命過程中修復和再生肺部。干細胞的問題會導致肺部疾病。在小鼠肺中，已發(fā)現(xiàn)位于導氣管中的稀有干細胞。為了應對嚴重的損傷（例如流感感染），這些罕見的干細胞可以分裂并產(chǎn)生新的細胞，這些細胞有助于氣道和氣體交換區(qū)域。這些細胞也在實驗室中生長，并用于治療受傷的小鼠肺部。然而，尚不清楚這些稀有干細胞在人類肺部是否重要。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的機制是什么？

√細胞替代作用

間充質干細胞可分化成肺實質細胞，替代那些因炎癥而受損的肺部細胞，幫助恢復正常的呼吸功能。

√抑炎作用

研究表明，間充質干細胞與巨噬細胞可相互作用抑制調(diào)節(jié)炎癥反應。會降低肺部促炎細胞因子IL-1β的分泌水平，抑制炎癥信號通路，使得肺部炎癥反應大幅減輕，進而減少炎癥對于肺部細胞的傷害。

√旁分泌作用

間充質干細胞可以誘導生長因子的分泌，如HGF、EGF和SLPI蛋白等等。而這些生長因子可以修復肺部受損的肺部細胞，保護肺部細胞免受損傷，防止病情的進一步惡化。

√免疫調(diào)節(jié)作用

間充質干細胞可通過降低樹突狀細胞相關的遷移因子的表達來抑制樹突狀細胞的遷移，從而通過旁分泌作用于T細胞來進行免疫調(diào)節(jié)。

目前研究干細胞治療肺病的進展

目前的研究主要集中在我們?nèi)绾螣o限期地培養(yǎng)肺部的不同干細胞。這通常發(fā)生在類器官（微型器官）培養(yǎng)物中，這種培養(yǎng)物特別適合在實驗室中生長行為類似于體內(nèi)細胞的細胞。這些培養(yǎng)物被用于疾病建模和藥物篩選，以嘗試確定新的疾病治療方法。

在全肺和全身的背景下測試新藥仍然需要動物實驗。

捐贈的患者材料用于類器官培養(yǎng)，以進一步識別健康肺和患病肺之間對某些干細胞行為線索的反應差異，以及我們?nèi)绾尾倏v這一點。世界各地的許多實驗室都在努力改進將肺癌培養(yǎng)成類器官的方法。這將允許對肺癌進行類似的實驗——操縱干細胞行為線索或藥物篩選。

正在開發(fā)新的方法來在人類細胞中“基因校正”（修復受損基因）。這些方法在實驗室中運作良好，有一天可能會產(chǎn)生一種新型的個性化藥物，這種藥物可能會治愈基因導致某些肺部疾病的人。目前正在進行大量研究，以了解如何安全地改變患者的DNA，或者如何安全地為患者提供具有改變的DNA的新肺干細胞。

2013年，《Chest》雜志上發(fā)表了間充質干細胞治療中、重度慢阻肺的安全性和有效性的臨床研究報告。在此項研究中共收治了62名慢阻肺患者，并隨機分為試驗組和對照組，試驗組患者通過靜脈輸注的方式進行間充質干細胞治療，每月1次，共4次。

在后續(xù)的隨訪中顯示，間充質干細胞治療顯著降低慢阻肺病人血液中的C反應蛋白，顯著改善病人系統(tǒng)性炎癥的病癥。研究初步證實，間充質干細胞治療中、重度慢阻肺是安全的，這為后續(xù)的細胞治療提供了研究基礎。

2018年，國內(nèi)利用干細胞治療肺部疾病實現(xiàn)重大突破，同濟大學的左為和東方醫(yī)院的任濤主任主導完成了“人自體支氣管基底層細胞(肺臟干細胞)移植治療間質性肺病臨床研究”。對兩名支氣管擴張患者進行干細胞治療，經(jīng)過3-6個月后，干細胞逐漸形成了新的肺泡和支氣管結構，完成了對損傷組織的修復替代。移植一年后兩位患者自述咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀均出現(xiàn)改善。

2018年，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院報道了利用間充質干細胞(UC-MSC)治療放射性肺纖維化的觀察結果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質干細胞。8位患者均能夠耐受間充質干細胞治療，隨訪觀察無嚴重不良反應發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉，CT肺密度下降，說明間充質干細胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫(yī)院啟動了已經(jīng)完成備案的《脂肪間充質干細胞治療慢性阻塞性肺病引起的肺動脈高壓》臨床研究項目。

臨床實驗表明：間充質干細胞能夠釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應，并能再生新的細胞、組織，來有效修復肺部損傷，恢復肺部功能。

2022年5月，意大利帕爾馬大學的研究團隊在《Cells》雜志上發(fā)表了基于干細胞的再生療法以及衍生產(chǎn)品對慢性阻塞性肺病（COPD）患者的療效情況，這項研究分析了11項臨床研究，共提取了371名COPD患者的數(shù)據(jù)。結果表明基于干細胞的再生療法和衍生產(chǎn)品對COPD患者有著一定的治療效果。

干細胞治療肺病的未來展望

隨著科學家提高對人類肺干細胞的認識并使用創(chuàng)新的新研究方法，臨床應用和新療法的路徑將變得更短。

在糾正囊性纖維化患者干細胞中的基因方面已經(jīng)顯示出巨大的進步。由于能夠非常精確地改變基因，這項技術在未來對于治療由個體DNA引起的疾病將具有重要意義。

參考資料：

This factsheet was created in 2020 by?Heleen Kool?and?Emma Rawlins.

It is a new version?of the original factsheet created by?Adam Giangreco?and Emma Rawlins in 2010, then?reviewed and updated in 2015 and 2018 by Emma Rawlins.

Diagrams by Heleen Kool. Images by Marko Nikoli? and Kyungtae Lim.