慢性肺病，如慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘，是全球發(fā)病率和死亡率最常見(jiàn)的原因之一。慢性阻塞性肺病的特征是由于慢性暴露于有害環(huán)境污染物引起的炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性喪失。氣道炎癥和上皮重塑也是哮喘的兩個(gè)主要特征。

目前可用的COPD和哮喘治療方法，如抗炎藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑和β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可能有助于減緩這些疾病的進(jìn)展，但不能逆轉(zhuǎn)肺損傷或改善這些患者的生活質(zhì)量。因此，需要更多的研究工作來(lái)更好地了解COPD和哮喘發(fā)病機(jī)制的分子機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新的治療和診斷方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其細(xì)胞外囊泡治療慢阻肺和哮喘的臨床進(jìn)展

越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 療法是再生醫(yī)學(xué)治療疾病的重要手段，因?yàn)樗鼈兙哂卸嗄芊只妥晕腋履芰兔庖哒{(diào)節(jié)特性，以及長(zhǎng)期的離體增殖和旁分泌作用。MSCs已在包括COPD、哮喘和特發(fā)性肺纖維化在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病中得到廣泛研究，并且是肺損傷再生的有力候選者。

此外，已證明MSCs的有益作用主要與其旁分泌因子有關(guān)，尤其是細(xì)胞外囊泡 (EVs) 。包括外泌體、微泡 (MV) 和微粒 (MP) 在內(nèi)的EV及其miRNA含量已被廣泛報(bào)道為各種肺部疾病的潛在治療手段，它們還作為信號(hào)分子介導(dǎo)細(xì)胞間通訊，尤其是細(xì)胞間通訊上皮細(xì)胞和肺微環(huán)境。與它們的親代MSC相比，這些囊泡具有更好的安全性，并且可以在不丟失功能的情況下儲(chǔ)存。

截止2022年11月14日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)http://clinicaltrials.gov上注冊(cè)的干細(xì)胞治療COPD的臨床研究就達(dá)15項(xiàng)。

2019年，我國(guó)《人自體支氣管基底層細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病的實(shí)驗(yàn)性醫(yī)學(xué)研究》干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目獲得備案。

2021年6月，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)公布消息，REGEND001細(xì)胞自體回輸制劑，獲得藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》（批件號(hào)：CXSL2100091），用于開(kāi)展針對(duì)肺彌散功能障礙的慢性阻塞性肺病（COPD）的臨床試驗(yàn)。

因此，在這篇綜述中，我們將總結(jié)目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞及其細(xì)胞外泌體（主要是外泌體）在治療慢性阻塞性肺炎和哮喘疾病中的作用的知識(shí)（圖1和圖2）。

干細(xì)胞治療慢阻肺及哮喘的機(jī)制

各種干細(xì)胞治療慢阻肺和哮喘的研究應(yīng)用

如表中所示表1和表2，最近有越來(lái)越多的研究檢查了來(lái)自不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的潛在貢獻(xiàn)，包括骨髓 (BM)、脂肪組織 (AD)、人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (hi-PSC)、沃頓氏果凍(WJ)、人臍帶血 (hUC)、臍帶 (UCB) 和人羊膜 (hAM) 以及人胎盤(pán) (hP) 和牙囊在治療COPD和哮喘中臨床前研究應(yīng)用。

表格1各種間充質(zhì)干細(xì)胞及其細(xì)胞外囊泡在治療COPD和哮喘模型中的臨床前研究

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的臨床應(yīng)用簡(jiǎn)述

臨床試驗(yàn)一：2015年，荷蘭的一項(xiàng)I期前瞻性開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)?(NCT01306513)?評(píng)估了靜脈輸注兩劑自體BM-MSC?(1-2×106)?的安全性和可行性細(xì)胞/kg)?在一側(cè)肺減容手術(shù)?(LVRS)?和第二次?LVRS手術(shù)之后和之前，分別在10名患有嚴(yán)重肺氣腫的受試者中進(jìn)行。所有參與者的FEV1均升高，隨訪一年后未觀察到不良反應(yīng)和纖維化反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)二：2018年澳大利亞大學(xué)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)學(xué)院呼吸健康中心，澳大利亞珀斯設(shè)計(jì)了一項(xiàng)I期試點(diǎn)研究，以確定同種異體BM-MSCs在治療9名中度至重度COPD患者中的作用（澳大利亞臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)12614000731695）。BM-MSCs?(2×106個(gè)細(xì)胞/kg)?兩次靜脈輸注給參與者，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。這種療法通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用緩解了COPD，并通過(guò)釋放EV減少了炎癥，并且未檢測(cè)到不良反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)三：2021年的最新出版物證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD患者的治療潛力（NCT02412332）。在這項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放對(duì)照的I期臨床試驗(yàn)中，從Faculdade?de?Medicina?ABC（巴西ABC醫(yī)學(xué)院）和Instituto?Chico?Anysio（巴西里約熱內(nèi)盧）的肺科門(mén)診招募了20名患有3級(jí)COPD的參與者，并將其分為分為四組：1.?5人接受常規(guī)治療，2.5人接受BM-MCs，3.5人接受脂肪衍生?(AD)-MSCs，4.5人接受BM-MCs和AD-MSC。

經(jīng)過(guò)一年的隨訪，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與MSC治療相關(guān)的副作用。關(guān)于療效，BM-MC衍生的患者表明FEV1和一氧化碳?(DLCO)?擴(kuò)散能力升高。此外，共同給藥組表現(xiàn)出DLCO和更好的生活質(zhì)量。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療哮喘方面目前暫時(shí)沒(méi)有臨床試驗(yàn)，多數(shù)為基礎(chǔ)研究例如：

申等人評(píng)估了hUC-MSC治療在兩種嚴(yán)重哮喘小鼠模型中的有益效果，通過(guò)Th2淋巴細(xì)胞抑制炎癥而得到改善。此外，體外結(jié)果表明，hUC-MSCs直接降低了哮喘患者分化的小鼠Th2淋巴細(xì)胞和外周血單個(gè)核細(xì)胞?(PBMC)?的IL-5和IL-13水平。

Dalouchi等人所示在他們的文章中，hAM-MSC-CM通過(guò)降低卵白蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、IL-4?和TGF-β的水平，顯著調(diào)節(jié)纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥。結(jié)果還表明，MSC-CM提高了IFN-γ和IL-10。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療慢阻肺和哮喘

慢性阻塞性肺病：Maremanda等人研究了BM-MSCs和BM-MSC-Exos腹膜內(nèi)聯(lián)合給藥的治療慢性阻塞性肺病的效果。在慢性阻塞性肺病小鼠中CS誘導(dǎo)的線粒體功能障礙。根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，聯(lián)合療法通過(guò)抗炎和靶向線粒體基因來(lái)緩解COPD，并且與單獨(dú)的BM-MSCs或其外泌體相比具有保護(hù)作用。

哮喘：在一項(xiàng)研究中，評(píng)估了BM-MSC-Exos對(duì)哮喘患者PBMC的免疫調(diào)節(jié)作用。獲得的數(shù)據(jù)表明，MSC-Exos可增加PBMC的IL-10和TGF-β1，從而提高Treg細(xì)胞的增殖和免疫調(diào)節(jié)能力。此外，Song及其同事表明，將BM-MSCs和BM-MSC-Exos施用到卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘大鼠模型中可以通過(guò)抑制Wnt/β-catenin顯著預(yù)防慢性氣道炎癥，減少肺上皮細(xì)胞的重塑和EMT信號(hào)通路。

結(jié)論和未來(lái)展望

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療不同呼吸系統(tǒng)疾病方面獲得了顯著的意義，其治療能力如抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性、再生能力以及許多其他有益特性。越來(lái)越多的研究評(píng)估了骨髓、脂肪組織、hUC、UCB、WJ、胎盤(pán)等不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性阻塞性肺炎中的安全性和有效性。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是用于評(píng)估肺部疾病的最普遍來(lái)源。此外，由于其較低的致瘤性、免疫原性和更易于管理，尤其是外泌體，與其親代MSCs相比，可能是治療肺部疾病的更安全有效的治療工具。然而，在將這種方法應(yīng)用于臨床之前，MSC-EVs生物發(fā)生、藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布的潛在機(jī)制需要進(jìn)行非常廣泛的研究。還需要進(jìn)一步的綜合實(shí)驗(yàn)來(lái)闡明分離和制備用于臨床的MSCs的最佳方案。此外，MSC-EVs的修飾或工程改造可以使它們成為新的治療候選者，以減少M(fèi)SC-EVs未來(lái)臨床使用中的不良事件。

隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，干細(xì)胞療法能讓肺損傷、炎癥顯著減少，細(xì)菌清除得到改進(jìn)，不僅可以改善慢阻肺患者和哮喘患者的肺功能，還可以使人體的整體機(jī)能得到恢復(fù)。

參考資料：

Abbaszadeh H, Ghorbani F, Abbaspour-Aghdam S, Kamrani A, Valizadeh H, Nadiri M, Sadeghi A, Shamsasenjan K, Jadidi-Niaragh F, Roshangar L, Ahmadi M. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma: mesenchymal stem cells and their extracellular vesicles as potential therapeutic tools. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 20;13(1):262. doi: 10.1186/s13287-022-02938-5. PMID: 35725505; PMCID: PMC9208161.

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