最新研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞被認為是勃起功能障礙 (ED) 發(fā)病機制的關鍵因素。干細胞及其衍生物治療糖尿?。―M）ED和海綿體神經(jīng)損傷（CNI）ED的療效和機制是未來的研究趨勢。

ED的干細胞治療是該領域的熱點，旁注指出干細胞可能主要通過改善內(nèi)皮功能發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細胞和VEGF可直接或間接修復神經(jīng)和海綿體平滑肌，最終改善勃起功能。相關研究結(jié)果發(fā)表國際期刊《自然·細胞死亡發(fā)現(xiàn)》上。這是中國中醫(yī)科學院研究生院與中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、河北中醫(yī)藥大學的科學家開展的研究。

事實

1、本研究為血管內(nèi)皮與勃起功能障礙的交叉研究提供了方向。

2、血管內(nèi)皮和VEGF是干細胞治療DMED和CNI-ED的基本通路。

3、干細胞外泌體、培養(yǎng)基和基因標記的干細胞可以發(fā)揮與干細胞本身相似或更好的作用。

開放式問題

1.血管內(nèi)皮和VEGF是否可以成為其他機制的驅(qū)動因素，ED的發(fā)病和恢復有哪些更深層次的機制？

2.干細胞治療中細胞本身有多重要，有哪些實用的新方法和新技術？

3.干細胞治療的臨床療效和安全性如何？

介紹：勃起功能障礙（ED）是一種常見的疾病，定義為不能達到或維持陰莖勃起以獲得滿意的性生活。ED對患者的健康有明顯的負面影響，許多ED患者有抑郁癥和焦慮癥。同時，這種情況對夫婦的生活質(zhì)量有進一步的影響。

馬薩諸塞州男性老齡化研究表明，在40至70歲的男性中，ED的發(fā)病率約為52%，估計到2025年人口將達到3.22億。據(jù)統(tǒng)計，80%以上的ED患者有器質(zhì)性病變，在ED的早期階段，血管內(nèi)皮出現(xiàn)異常。

眾所周知，ED是心血管疾?。–VD）的一個預測因素，它起源于與ED類似的血管內(nèi)皮功能障礙。初次發(fā)病時沒有血管危險因素的ED患者在10年內(nèi)發(fā)生CVD和高血壓的風險超過30%。這意味著內(nèi)皮功能紊亂是這兩種疾病發(fā)生和發(fā)展的共同病因。此外，內(nèi)皮功能障礙還與許多其他疾病有關，如糖尿病、慢性腎衰竭、腫瘤生長、乳糜瀉等。

ED的一線治療藥物為枸櫞酸西地那非（萬艾可）等5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）。然而，大約20%沒有其他合并癥的ED患者以及40%糖尿病或者前列腺切除術ED患者服用此類藥物均無效。因此，尋找新的治療方法和血管內(nèi)皮的潛在機制對補救ED，甚至相關的條件是有益和必要的。有鑒于此，我們渴望在ED領域?qū)ふ已軆?nèi)皮的研究趨勢，以便找到新的有效療法和潛在機制，最終目的是更好地治療ED。

方法：我們通過CiteSpace 6.1.R3進行了國家、機構和作者的共同作者分析、關鍵詞共現(xiàn)分析、文獻和作者的共引分析。Web of Science核心合集（WOSCC）1991年至2022年的1431篇文章被納入分析。我們在每張地圖中發(fā)現(xiàn)了一些有影響力和前沿的節(jié)點，包括國家、機構、作者、文章等。干細胞、療法、氧化應激、海綿體神經(jīng)損傷、根治性前列腺切除術、纖維化、勃起功能、間充質(zhì)干細胞和細胞凋亡可能是熱門關鍵詞。

結(jié)果：從文獻分析的結(jié)果中，我們可以得到一些有意義的信息。在作者的共同作者分析和共被引分析中，有影響力和活躍的研究人員清晰地出現(xiàn)，有助于加強交流與合作，最終促進我們自身的發(fā)展。這就是這兩個分析的意義所在。

關鍵詞共現(xiàn)和文獻共引分析為我們提供了研究趨勢和熱點。干細胞、糖尿?。―M）ED和海綿體神經(jīng)損傷（CNI）ED的臨床和動物研究可能是未來的趨勢。在這種檢索模式下，發(fā)現(xiàn)了這些熱點，表明這三個熱點都與血管內(nèi)皮密切相關。

血管內(nèi)皮功能障礙和VEGF減少促進DMED和CNI-ED的發(fā)展

內(nèi)皮功能障礙被認為是糖尿病相關ED的主要病理因素。糖尿病中的高血糖和氧化應激導致血管損傷并減少海綿體的血液供應。同時，高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物促進氧化應激和超氧自由基的產(chǎn)生，激活多種途徑并最終促使內(nèi)皮細胞損傷和凋亡。

這些因素導致eNOS和VEGF 合成減少，而eNOS參與NO/cGMP通路，VEGF是重要的營養(yǎng)因子，可促進血管生成和內(nèi)皮細胞增殖，增加陰莖血液流入。此外，糖尿病患者內(nèi)皮祖細胞的分化調(diào)節(jié)功能受到抑制，從而損傷血管內(nèi)皮功能。

ED在RP后很常見，由神經(jīng)損傷直接引起。但內(nèi)皮功能障礙在CNI-ED 的發(fā)展中也很重要。CNI-ED模型實驗表明，內(nèi)皮修復是EF恢復的主要原因。無論是對于DMED還是CNI-ED，許多實驗都證明了VEGF廣泛而重要的作用，它促進神經(jīng)修復和增加nNOS的表達，并在體外表現(xiàn)出神經(jīng)修復作用。

此外，VEGF激活PI3K/AKT/mTOR通路，刺激自噬以對抗海綿體組織的細胞凋亡。此外，VEGF可以促進血管生成，血液流入的增加帶來更多的氧氣和營養(yǎng)來修復神經(jīng)和CCSMCs。由此可見，血管內(nèi)皮和VEGF可促進EF的恢復。

干細胞治療糖尿病勃起功能障礙的機制

（1）MSC促進海綿體微細血管平滑肌和內(nèi)皮功能恢復，有利于充血并維持一段時間；

（2）改善海綿體纖維化；

（3）改善糖尿病ED患者的周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變；

（4）清除氧自由基，減輕海綿體的炎癥和凋亡。其實，MSC治療勃起功能障礙的機制不外乎上述幾條，而不僅僅限制于糖尿病并發(fā)勃起功能障礙。

干細胞治療海綿體神經(jīng)損傷勃起功能障礙的機制

干細胞治療CNI-ED的機制與上述類似，涉及內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和平滑肌細胞含量的上升。TiY等人發(fā)現(xiàn)體外CBMSCs的CM中存在更多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，尤其是VEGF和NT4，這可能解釋了為什么CBMSCs在體內(nèi)比ADSCs更有效。金SG等表明50%和100%濃度的CM最有效，并發(fā)現(xiàn)在體外，血管營養(yǎng)因子（VEGF、ANG）的濃度遠高于神經(jīng)因子（BDNF、NGF、GDNF）。這可能告訴我們VEGF和血管內(nèi)皮在EF恢復中的重要性。

除了上述營養(yǎng)和康復功能外，干細胞治療還可以抑制內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和平滑肌細胞的凋亡。

總的來說，一方面，干細胞療法可以通過各種營養(yǎng)因子對血管內(nèi)皮、神經(jīng)和平滑肌進行滋養(yǎng)和修復，從而促進組織再生。另一方面，它具有抗纖維化、抗細胞凋亡和抗炎作用。值得注意的是，與其他途徑相比，血管內(nèi)皮和VEGF似乎更為關鍵，因為內(nèi)皮和VEGF不僅可以直接提高EF，還可以通過促進神經(jīng)和平滑肌的恢復來間接提高EF。

干細胞治療海綿體神經(jīng)損傷勃起功能障礙和糖尿病勃起功能障礙的臨床前景

用于CNI-ED和DMED的干細胞效率已通過表1中列出的幾項臨床試驗進行驗證。他們都表示它改善了EF，同時保持良好的耐受性和安全性。兩項測試發(fā)現(xiàn)收縮期峰值速度 (PSV) 顯著增加，相反，這兩項測試并不明顯。YiouR等人表明%PNORT得到改善，意味著血管內(nèi)皮功能恢復。這意味著即使血管內(nèi)皮損傷可能不是CNI-ED最重要的病理變化，但它是至關重要的。仍有更高質(zhì)量的臨床研究來評估各種干細胞療法的有效性和安全性。

Year	First Author	Cause	age	Population	Intervention	Outcome	Tests	SAE
2021	You D	DM/CNI	57.0?±?14.3/67.8?±?9.1	5/5	BMSCs	IIEF-5 at 1month ↑	PSV and EDV (?+?)	No
2021	Al Demour S	DM	25–75	22	2 consecutive WJ-MSCs	IIEF-5 and EHS?↑?	PSV basal and 20-min PSV↑	No
2021	Mirzaei M	DM	50–70	20	10 for MSCs, 10 for nomal saline	IIEF-5 ↑	PSV and EDV and RI (?+?)	No
2017	Al Demour S	DM	49–60	4	2 consecutive BM-MSCs	EF, IIEF-15, EHS?↑?	No	No
2017	Yiou R	CNI	59.9?±?3.8	6	BM-MNCs	IIEF-15 ↑	No	No
2016	Yiou R	CNI	45–70	3 per group	BM-MNCs in four dose: 2?×?107, 2?×?108, 1?×?109, 2?×?109	EF, IIEF-15, EHS?↑?greater in 2?×?109	PSV and %PNORT↑	No
2016	Haahr MK	CNI	46–69	Continent: 11Incontinent: 6	ADRCs	8/11 EF?↑?0/6 EF?↑?	No	No
2010	Bahk JY	DM	57–87	7	UCBSCs	EF?↑?	No	No

SAE嚴重不良事件、BMSCs或BM-MSCs骨髓間充質(zhì)干細胞、PSV收縮期峰值速度、EDV舒張末期速度、WJ-MSCs沃頓膠質(zhì)間充質(zhì)干細胞、RI阻力指數(shù)、EF勃起功能、BM-MNCs骨髓單個核細胞、PNORT陰莖一氧化氮釋放試驗、ADRCs脂肪來源的再生細胞、UCBSCs臍帶血干細胞。

結(jié)論

根據(jù)該研究，血管內(nèi)皮是恢復EF的關鍵。血管內(nèi)皮功能的改善和VEGF的上升可能是干細胞治療糖尿病勃起功能障礙和海綿體神經(jīng)損傷勃起功能障礙的重要機制，因為兩者的改善促進了神經(jīng)和平滑肌功能的恢復。這可能是進一步研究干細胞療法的起點。

干細胞治療CNI-ED和DMED的研究，如干細胞治療的臨床療效和機制、提高干細胞療效的新技術、替代方法和基本機制等，是未來的趨勢。它是有意義的，需要不斷探索，使干細胞治療真正應用于臨床實踐。

參考資料：Zou, H., Zhang, X., Chen, W. et al. Vascular endothelium is the basic way for stem cells to treat erectile dysfunction: a bibliometric study. Cell Death Discov. 9, 143 (2023). https://doi.org/10.1038/s41420-023-01443-9

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