2025年1月3日，北京大學(xué)、昌平國家實驗室鄧宏魁課題組與北京大學(xué)關(guān)景洋課題組合作在國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了題為“A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。

這項研究不僅揭示了化學(xué)重編程體系中的關(guān)鍵表觀遺傳障礙，還進一步優(yōu)化了快速化學(xué)重編程體系，實現(xiàn)了最短10天即可將人成體細胞誘導(dǎo)為多能干細胞的目標(biāo)，標(biāo)志著化學(xué)重編程技術(shù)的重大進展。

什么是多能干細胞

多能干細胞具有無限自我更新和分化為生物體所有功能細胞類型的能力，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的“種子細胞”。

在治療方面，多能干細胞有望用于治療多種疾病，如神經(jīng)退行性疾?。ㄍㄟ^分化為神經(jīng)元來替代受損的神經(jīng)細胞）、血液疾?。ǚ只癁檠毎┑取?/p>

• 詳情請瀏覽：多能干細胞及其當(dāng)前在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

鄧宏魁團隊化學(xué)重編程技術(shù)最新突破，為干細胞研究開辟新路徑！

如何在體外誘導(dǎo)獲得人多能干細胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要問題?；瘜W(xué)重編程技術(shù)利用化學(xué)小分子組合有效調(diào)控細胞命運，可以逆轉(zhuǎn)已分化的體細胞為多能干細胞，為人多能干細胞的制備提供了全新的策略。

01.化學(xué)重編程技術(shù)的優(yōu)勢

相較于傳統(tǒng)過表達轉(zhuǎn)錄因子的重編程策略，化學(xué)重編程技術(shù)具有突出的優(yōu)勢?；瘜W(xué)小分子可以通過直接靶向信號通路和表觀遺傳因子，以更簡單、靈活、可控的方式調(diào)控細胞命運，同時還可有效規(guī)避傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因策略潛在的安全風(fēng)險。

此外，化學(xué)小分子還具有易于大規(guī)模合成和標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等優(yōu)點?；瘜W(xué)重編程技術(shù)為進一步實現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)個性化臨床應(yīng)用提供更多可能性。

02.鄧宏魁教授團隊的研究歷程

鄧宏魁教授團隊多年來一直致力于化學(xué)重編程調(diào)控細胞命運的研究。

• 2013年，該團隊首次報道僅使用化學(xué)小分子將小鼠體細胞重編程為多能干細胞，開創(chuàng)了一條全新的體細胞重編程路徑。
• 2022年，該團隊首次建立了利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人體細胞重編程為多能干細胞（人CiPS細胞）的技術(shù)體系，為人類多能干細胞的制備提供了全新途徑。
• 在此基礎(chǔ)上，2023年對化學(xué)重編程技術(shù)進行了首次升級，在誘導(dǎo)效率和誘導(dǎo)時間方面進行了優(yōu)化，同時建立了滿足臨床應(yīng)用需求的人體細胞化學(xué)重編程體系。
• 2024年底，該團隊報道了利用人CiPS細胞制備的胰島細胞移植治療I型糖尿病的臨床研究，患者在移植后初步實現(xiàn)了I型糖尿病的功能性治愈。

這一系列研究成果表明了化學(xué)重編程技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療重大疾病方面的重要應(yīng)用價值。

03.本次研究技術(shù)的創(chuàng)新點

此次最新的研究成果主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1. 發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵表觀遺傳障礙：通過對不同個體來源的體細胞進行對比分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾相關(guān)酶KAT3A/B和KAT6A在難誘導(dǎo)的細胞系中富集表達，對維持細胞身份至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)為解決化學(xué)重編程過程中遇到的難題提供了新的思路。
2. 建立快速化學(xué)重編程體系：基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊成功建立了新的快速人體細胞化學(xué)重編程體系，將高效誘導(dǎo)人CiPS細胞所需時間從30天縮短至16天以內(nèi)，最短僅需10天即可完成誘導(dǎo)。該方法在不同遺傳背景、不同年齡的15名個體來源的體細胞上進行了測試，均實現(xiàn)了CiPS細胞的高效誘導(dǎo)，誘導(dǎo)效率最高可達38%。對于此前重編程效率低的供者細胞，利用該快速化學(xué)重編程體系可以將16天內(nèi)的重編程效率提高20倍以上，大大提升了化學(xué)重編程技術(shù)應(yīng)用于不同個體的普適性。
3. 解析機制并驗證效果：為了深入理解快速化學(xué)重編程體系的作用機制，研究團隊通過基因表達譜和組蛋白修飾譜的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)了抑制KAT3A/B和KAT6A會加速體細胞相關(guān)基因的關(guān)閉，并促使下一個階段需要激活的基因增強子區(qū)域表觀修飾處于更加待激活的狀態(tài)。這種變化使得這些基因可以在下一個階段迅速激活轉(zhuǎn)錄，從而縮短了誘導(dǎo)時間。單細胞RNA測序分析進一步驗證了這一點，表明抑制KAT3A/B和KAT6A能夠更快地打破體細胞基因程序，并抑制異常激活的基因，促進了下一個階段關(guān)鍵基因的快速激活。

04.這項技術(shù)進步帶來的實際應(yīng)用價值

這項技術(shù)的進步遠不止于實驗室內(nèi)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，它具有深遠的實際應(yīng)用價值。

1. 首先，化學(xué)重編程利用小分子組合調(diào)控細胞命運，這種方法相較于傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因手段更加直接、靈活，并且避免了潛在的安全風(fēng)險。對于那些難以獲取足夠數(shù)量和高質(zhì)量多能干細胞的情況，比如某些遺傳病患者或老年人群體，這項新技術(shù)提供了一種更高效且安全的選擇。這意味著更多患者可能因此受益，獲得更好的治療機會。
2. 此外，快速化學(xué)重編程技術(shù)的應(yīng)用范圍廣泛，涵蓋了藥物開發(fā)、疾病模型構(gòu)建以及再生醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。例如，在再生醫(yī)學(xué)方面，該技術(shù)有助于科學(xué)家們深入理解細胞如何響應(yīng)損傷信號并啟動修復(fù)機制，從而開發(fā)出針對特定組織或器官損傷的新療法。

隨著研究的不斷深入和技術(shù)的發(fā)展，基于化學(xué)重編程原理的新治療方法有望在未來涌現(xiàn)，為人類健康事業(yè)帶來革命性的變化。

未來展望

化學(xué)重編程不僅僅加速了基礎(chǔ)科學(xué)研究的步伐，它還有望成為個性化醫(yī)療的重要組成部分。通過對個體化樣本進行處理，研究人員可以獲得與病人自身相匹配的多能干細胞，進而設(shè)計出更加精準(zhǔn)有效的治療方案。

更重要的是，《Nature Chemical Biology》期刊配發(fā)的文章《A speedy cocktail》強調(diào)了這項工作的創(chuàng)新性和潛在影響，預(yù)示著一個充滿希望的新時代即將到來。

結(jié)論

綜上所述，鄧宏魁團隊的研究不僅代表了科學(xué)技術(shù)上的重要進展，也為改善公眾健康水平提供了強有力的支持。

隨著更多類似成果的出現(xiàn)，我們有理由相信，未來的醫(yī)療服務(wù)將會變得更加個性化、高效，最終惠及每一位需要幫助的人。這項技術(shù)的廣泛應(yīng)用前景，正引領(lǐng)著我們走向一個更加光明健康的未來。

信息來源：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8

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