背景：神經(jīng)炎癥在帕金森發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)療法治療帕金森病患者具有積極作用。

客觀的：本研究的目的是證明靜脈同種異體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病患者中的安全性和耐受性。

方法：這是一項(xiàng)為期12個(gè)月的單中心開放標(biāo)簽劑量遞增1期研究，對(duì)20名輕度/中度PD受試者進(jìn)行單次靜脈輸注，共4劑中的1劑：1、3、6或10×106同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/kg，在輸注后3、12、24和52周評(píng)估。主要結(jié)果安全性措施包括輸血反應(yīng)、研究相關(guān)的不良事件和免疫原性反應(yīng)。次要結(jié)果包括對(duì)外周標(biāo)志物、PD進(jìn)展和腦灌注變化的影響。

結(jié)果：沒有與輸注相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒有對(duì)供體特異性人類白細(xì)胞抗原的反應(yīng)。最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件是運(yùn)動(dòng)障礙（20%，n=4），其中1次出現(xiàn)和3次加重；和高血壓（20%，n= 4），有3次短暫發(fā)作和1次需要醫(yī)療干預(yù)。

一名有4年淋巴細(xì)胞增多病史且發(fā)展為無癥狀慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者發(fā)生了一起可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。外周炎癥標(biāo)志物在52周時(shí)似乎在最高劑量下減少，包括腫瘤壞死因子-α ( P<0.05)、趨化因子 (C-C基序) 配體22 ( P<0.05)，而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 ( P<0.05) 增加。最高劑量似乎在52周時(shí)表現(xiàn)出最顯著的效果，降低了OFF狀態(tài)的UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分-14.4 ( P<0.01) 和總評(píng)分-20.8 ( P<0.05)。

結(jié)論：干細(xì)胞治療帕金森病是安全的，耐受性良好，并且在輕度/中度情況下無免疫原性帕金森病患者。

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神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全球殘疾的主要原因，帕金森病 (PD) 是增長(zhǎng)最快的。PD中的神經(jīng)退行性變是無情的進(jìn)展，迫切需要尋找有效和安全的疾病緩解療法。大量證據(jù)支持神經(jīng)炎癥在退行性過程中的關(guān)鍵作用，已知這是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、外周淋巴細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子/趨化因子和生長(zhǎng)因子變化的相互作用所協(xié)調(diào)的。

帕金森病神經(jīng)元-膠質(zhì)微環(huán)境的炎癥狀況在人類死后組織、體內(nèi)模型和體外模型。炎癥在毒素誘導(dǎo)和遺傳模型中也發(fā)揮著重要作用，以及關(guān)于抗炎藥物方案降低風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究證實(shí)了它的重要作用。

近年來間充質(zhì)干細(xì)胞已在多種PD動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究，其潛在益處主要依賴于旁分泌作用、外泌體活性和宿主免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床前數(shù)據(jù)表明，通過減少多巴胺 (DA) 神經(jīng)元損失、炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和α-突觸核蛋白寡聚化以及DA神經(jīng)元再生增加來衡量，該療法具有積極作用。

美國(guó)麥戈文醫(yī)學(xué)院：干細(xì)胞治療帕金森病安全、有效！

本研究的主要目的：德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科通過臨床試驗(yàn)證明首次使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (allo-hMSCs) 以遞增劑量靜脈內(nèi)輸送給特發(fā)性帕金森病患者的安全性和可行性。

方法：德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科在輕度至中度PD患者中進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、遞增劑量遞增的 1 期臨床研究。20名參與者依次進(jìn)入4個(gè)劑量組中的1個(gè)并接受單次靜脈輸注：A組，1×10⁶allo-hMSCs/kg；B組，3×10⁶allo-hMSCs/kg；C組，6×10⁶allo-hMSCs/kg；和D組，10×10⁶allo-hMSCs/kg。受試者在輸注后第3、12、24 和52周返回進(jìn)行評(píng)估。

主要結(jié)果：安全

所有20名受試者均接受單次靜脈輸注并在輸注后24小時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。3名患者報(bào)告TEAE、1名靜脈炎、1名肘前窩血腫和1名頭痛（表2）。所有患者離開UTHealth研究單位時(shí)，癥狀均已完全緩解。在隨后的隨訪中，50%的患者報(bào)告了TEAE；其中大多數(shù)是輕度和短暫的。

周邊反應(yīng)

總體而言，數(shù)據(jù)顯示，在較高劑量的C組和D組中，炎性細(xì)胞因子的下調(diào)與BDNF的增加相結(jié)合（圖2）

偽連續(xù)動(dòng)脈旋轉(zhuǎn)

偽連續(xù)動(dòng)脈旋轉(zhuǎn)顯示時(shí)間（ P<0.001）和區(qū)域（P<0.001）的主效應(yīng)顯著，但半球（ P=0.401）或隊(duì)列（P=0.088）?的主效應(yīng)不顯著。所有基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)的灌注從基線到輸注后24周總體增加。事后按區(qū)域時(shí)間比較顯示，同種異體hMSC輸注后，隨時(shí)間變化的灌注增加最顯著的是丘腦底核（圖2)。

評(píng)分量表

在OFF狀態(tài)下測(cè)試時(shí)，所有患者的運(yùn)動(dòng)能力都得到改善（圖 2）。?3A-D）。除了1名患者在輸注后3周出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙并需要減少多巴胺，所有患者均在輸注后24周維持其基線多巴胺能方案。最高劑量對(duì)降低UPDRS總分、UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分和H&Y評(píng)分具有最顯著的效果。

在52周時(shí)，D組UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分平均下降14.4±8.6（P<0.01），UPDRS總評(píng)分下降20.8±12.4（P<0.05），H&Y評(píng)分下降0.5±0.3。這種減少也出現(xiàn)在以AE出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的患者中。MDS-UPDRS僅在基線和輸注后第52周進(jìn)行測(cè)量。MDS-UPDRS總量的最大減少和MDS-UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分也見于D組。自我報(bào)告的ADL評(píng)分也是如此，在第3周顯著增加， D組12和24（P<0.01）。在52周時(shí)，所有組的PDQ-39評(píng)分都有臨床顯著降低；最顯著的降低是D組的18.8分。

討論

據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)證明在1至10×10⁶的劑量范圍內(nèi)單次靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病患者是安全的、耐受性良好且無免疫原性的。我們的試點(diǎn)研究招募了一組不同的患者，他們依次進(jìn)入4個(gè)遞增劑量隊(duì)列中的1個(gè)。所有患者均接受了1次分配劑量的輸注，在輸注期間或最初24小時(shí)內(nèi)未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件。

在52周的隨訪中，最常見的副作用是運(yùn)動(dòng)障礙（20%，n=4）和高血壓（20%，n=4）。三名運(yùn)動(dòng)障礙患者需要減少左旋多巴，這表明對(duì)他們之前的多巴胺療法的敏感性可能發(fā)生變化，這得到左旋多巴減少后運(yùn)動(dòng)障礙消退的支持。

總結(jié)

迄今為止，已有大量關(guān)于靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)其他神經(jīng)退行性疾病的影響的研究，包括多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、和肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)，所有這些都顯示了安全性并表明了一些有效性證據(jù)。這些知識(shí)以及MSCs較低的免疫原性支持我們選擇使用來自年輕、健康供體的allo-hMSCs作為PD治療的潛在有效和可行的選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的潛在治療益處主要依賴于旁分泌作用。在這項(xiàng)研究中，評(píng)估了多種外周標(biāo)志物以闡明可能的作用機(jī)制。我們的研究結(jié)果表明，血清TNF-α和CCL22水平降低，BDNF增加。在較高劑量的C組和D組中，抗炎作用似乎更強(qiáng)烈，并且可能與潛在的作用機(jī)制有關(guān)。先前已經(jīng)報(bào)道了PD患者中高水平的TNF-α和CCL2以及低水平的BDNF。

總之，本研究表明，在輕中度帕金森病患者中，單次靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的、耐受性良好且無免疫原性的。根據(jù)我們的次要結(jié)果，我們的研究確定了對(duì)臨床進(jìn)展影響最大的可能劑量。

參考資料：Schiess M, Suescun J, Doursout MF, Adams C, Green C, Saltarrelli JG, Savitz S, Ellmore TM. Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Safety in Idiopathic Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2021 Aug;36(8):1825-1834. doi: 10.1002/mds.28582. Epub 2021 Mar 27. PMID: 33772873; PMCID: PMC8451899.

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