類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種慢性全身性疾病，會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)、結(jié)締組織、肌肉、肌腱和纖維組織造成損害，從而對(duì)社會(huì)產(chǎn)生重大影響。該疾病的發(fā)作，也稱為前RA階段，在出現(xiàn)臨床癥狀之前持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，并且受循環(huán)自身抗體的存在、炎性細(xì)胞因子和趨化因子水平升高以及細(xì)胞代謝改變的影響。這種疾病的晚期形式的特點(diǎn)是嚴(yán)重且使人衰弱的慢性疼痛，會(huì)損害患者的生活質(zhì)量。管理不善進(jìn)一步導(dǎo)致疾病進(jìn)展，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)侵蝕、破壞和畸形。

關(guān)于RA的治療方法，目前傳統(tǒng)療法使用的藥物包括糖皮質(zhì)激素 (GCs) 和合成和生物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物 (DMARDs) 。除此之外，非甾體抗炎藥 (NSAID) 是最常用的緩解疼痛的藥物。然而，它們構(gòu)成高昂的財(cái)務(wù)成本并表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用。

考慮到傳統(tǒng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物的局限性，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 的現(xiàn)代細(xì)胞療法可被視為一種替代策略。間充質(zhì)干細(xì)胞因其自我更新、組織和器官再生能力以及強(qiáng)大的免疫抑制特性而引起了科學(xué)家和臨床醫(yī)生的關(guān)注。這些特征能夠抑制先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的促炎細(xì)胞的活性。

研究表明，MSCs能夠抑制自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的活化和樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 的成熟；抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和功能；促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化；并誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞 (Tregs) 的產(chǎn)生。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

近年來(lái)，《MDPI》開(kāi)放獲取期刊發(fā)表一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文章，文章表示在最近研究中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種有前途的方法。

在這篇綜述中，我們通過(guò)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和促進(jìn)組織修復(fù)的機(jī)制，討論了當(dāng)前的常規(guī)療法和間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的替代治療潛力。還審查了增強(qiáng)其治療活性的各種預(yù)處理策略。

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)方式

RA治療的主要目標(biāo)是通過(guò)抑制關(guān)節(jié)炎癥來(lái)實(shí)現(xiàn)臨床緩解或減少疾病進(jìn)展。目前可用的常規(guī)治療方法包括合成和生物DMARDs和GCs。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究進(jìn)展

臨床前研究表明，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞給藥比自體間充質(zhì)干細(xì)胞給藥更有益。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)與免疫系統(tǒng)細(xì)胞的相互作用和旁分泌機(jī)制來(lái)抑制炎癥。示意圖表示間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌因子在RA中的免疫調(diào)節(jié)作用（圖1）。

由于各種指定變量，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)彼此不同。這些包括MSCs（人或小鼠）的來(lái)源、組織來(lái)源、給藥途徑、治療時(shí)間、重復(fù)次數(shù)、劑量和小鼠/大鼠品系，這些都是至關(guān)重要的，并且對(duì)治療結(jié)果有不同的影響。本節(jié)描述的與MSCs對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞影響相關(guān)的體內(nèi)研究總結(jié)于表2。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床前研究案例

總之，薈萃分析數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在動(dòng)物模型中對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療有效。這表明在臨床前研究中，MSCs一直表現(xiàn)出治療益處。作者還報(bào)告說(shuō)，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著改善臨床和組織學(xué)評(píng)分。這些數(shù)據(jù)表明，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以作為最適合RA治療應(yīng)用的細(xì)胞來(lái)源。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究案例

在18項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究了幾種間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療法。目前，其中九項(xiàng)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，其余臨床研究已完成并發(fā)表。研究來(lái)自不同組織來(lái)源的MSCs治療潛力的臨床試驗(yàn)主要集中在評(píng)估MSCs在RA中移植的安全性和有效性（表3）。在本節(jié)中，我們描述了過(guò)去10年中發(fā)起的一些主要臨床研究。

臨床試驗(yàn)標(biāo)識(shí)符	學(xué)習(xí)規(guī)劃	細(xì)胞來(lái)源	患者人數(shù)	給藥途徑和劑量	隨訪時(shí)間（月）	治療前或?qū)φ战M的臨床狀況	治療后的臨床狀況	參考
NCT01663116	隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增 Ib/IIa 期	同種異體 AT MSC	53	1、2或4×106個(gè)細(xì)胞/kg體重，靜脈注射3次，每周	6	1個(gè)月 (29%) 和3個(gè)月 (0%) 后DAS28-ESR↑、CRP↑、ACR20反應(yīng)	1個(gè)月 (20–45%) 和 3個(gè)月 (15–25%) 后DAS28-ESR↓、CRP ↓、 ACR20反應(yīng)	[ 16 ]
未知	飛行員	自體 AT MSC	3	患者 1：兩次單獨(dú)IV注射3×108 個(gè)細(xì)胞，間隔15周 患者2：一次2 ×108個(gè)細(xì)胞（IV注射）+1×108個(gè)細(xì)胞（IA注射）；一次 3.5×108個(gè)細(xì)胞（IV注射）+1.5 ×108個(gè)細(xì)胞（IA 注射），間隔3個(gè)月 患者3：四次單獨(dú)IV注射2×108 個(gè)細(xì)胞，間隔4周	3–13	VAS↑、KWOMAC↑、 CRP↑、RF↑、抗CCP↑、站立時(shí)間↓、WD↓	VAS↓、KWOMAC↓、CRP↓、RF↓、抗CCP↓、站立時(shí)間↑、WD↑、非類固醇	[ 17 ]
NCT03333681	第一階段	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	9	1至2×106個(gè)細(xì)胞/kg體重，單次IV注射	12	DAS28-ESR ↑、VAS↑、ESR ↑、CRP↑、RF ↑、抗CCP↑	DAS28-ESR↓、VAS↓、ESR↓、CRP↓(NS)、RF↓、抗 CCP↓ (NS)	[ 18 ]
NCT01873625	隨機(jī)、三盲、單中心、安慰劑對(duì)照 I/II 期	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	30	4.2×107細(xì)胞/患者，單次IA注射	12	DAS28 ↑、 VAS ↑、 WOMAC ↑、 ESR ↑、 CRP ↑、 疼痛 FWD ↓、 WD ↓、 膠凝時(shí)間↓、 站立時(shí)間 ↓	DAS28 ↓ (NS)、VAS ↓、WOMAC↓、ESR↓ (NS)、CRP↓ (NS)、疼痛 FWD↑、WD↑、凝膠時(shí)間↑、站立時(shí)間↑	[ 19 ]
NCT01547091	預(yù)期I/II期	同種異體UC MSC	172	4×107細(xì)胞/患者，單次靜脈注射	36	DAS28 ↑、HAQ ↑、CRP ↑、ESR ↑、RF ↑、抗CCP ↑、TNF-α ↑、IL-6 ↑	DAS28↓、HAQ↓、CRP↓、ESR↓、RF↓、抗 CCP↑、TNF-α↓、IL-6↓	[ 20 , 21 ]
NCT02221258	Ia 期，開(kāi)放標(biāo)簽，劑量遞增	同種異體UCB MSC	9	2.5×107、5×107或1×108細(xì)胞/患者，單次靜脈注射	1	DAS28 ↑、VAS ↑、HAQ↑、CRP↑、IL-1β↑、IL-6↑、IL-8↑、TNF-α↑	DAS28↓、VAS↓、HAQ↓、CRP↓、IL-1β↓、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓	[ 22 ]

自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例

Ra及其同事在2010年開(kāi)始了第一項(xiàng)臨床研究。他們研究了在 RA患者中IV和IA輸注自體AT-MSCs的安全性和有效性。將患者分成三劑方案，使用不同數(shù)量的AT-MSC。第一組接受兩次單獨(dú)的靜脈注射3×10⁸AT-MSCs。第二組接受兩次AT-MSCs注射：（1）靜脈（IV）注射2×108和IA注射1×10⁸AT-MSCs到手指、腕、肘和膝關(guān)節(jié)；(2) IV注射3.5×10⁸和IA注射1.5×10⁸AT-MSC。第三組接受四次靜脈注射2×10⁸ATMSCs間隔一個(gè)月。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，自體AT-MSCs是安全的，并且可以改善RA患者的臨床癥狀。

最近，Ghoryani及其同事成功完成了一項(xiàng)關(guān)于靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)難治性RA患者RA發(fā)病機(jī)制相關(guān)的各種免疫學(xué)、臨床和準(zhǔn)臨床指標(biāo)影響的臨床試驗(yàn)。

他們表明，單次靜脈注射1×106在MSC治療后12個(gè)月，BM-MSCs/kg導(dǎo)致Th17細(xì)胞數(shù)、疾病活動(dòng)評(píng)分28紅細(xì)胞沉降率 (DAS28-ESR) 和VAS顯著下降。然而，在難治性RA患者注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，血清C反應(yīng)蛋白（CRP）和抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-CCP）水平未觀察到顯著變化。

總之，這些臨床數(shù)據(jù)表明，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著改善難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和活動(dòng)性。

異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例

在一項(xiàng)大型隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)中，招募了53名難治性RA患者來(lái)評(píng)估不同劑量的異基因AT-MSC的療效。RA患者被分成三組，接受靜脈注射同種異體AT-MSCs。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，根據(jù)1個(gè)月后ACR的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論給予MSCs的劑量如何，靜脈注射同種異體AT-MSCs可使20-45%的RA患者臨床改善2%。這種治療效果在 15-25%接受MSCs的RA患者中持續(xù)3個(gè)月后，但在安慰劑對(duì)照組中沒(méi)有。得出的結(jié)論是，MSCs的使用耐受性良好，沒(méi)有表現(xiàn)出劑量依賴性毒性。

2013年，一組研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估IV注射同種異體hUC-MSCs在活動(dòng)性RA患者中的安全性和有效性。在這項(xiàng)研究中，172名對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的RA患者被納入研究。對(duì)照組患者接受不含UC-MSCs的培養(yǎng)基。實(shí)驗(yàn)組患者接受單劑量UC-MSC。所有組患者均接受DMARD治療。臨床研究結(jié)果表明，UC-MSCs治療不會(huì)引起任何不良反應(yīng)，并導(dǎo)致以下臨床改善：炎性細(xì)胞因子和趨化因子適度減少，外周血中Tregs百分比增加和IL-4-上調(diào)產(chǎn)生Th2細(xì)胞。此外，通過(guò)ACR改善標(biāo)準(zhǔn)、DAS28評(píng)分和健康評(píng)估問(wèn)卷 (HAQ) 觀察到顯著的疾病緩解，在沒(méi)有重復(fù)靜脈注射UC-MSCs的情況下維持3-6個(gè)月。此外，一項(xiàng)額外的臨床研究表明，UC-MSCs治療可以對(duì)RA患者產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)3年的長(zhǎng)期有益效果。

因此，本節(jié)描述的早期臨床研究表明，自體和異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)于治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者都是安全有效的。在這些臨床試驗(yàn)期間，沒(méi)有任何RA患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。接受MSC治療的患者血清炎癥標(biāo)志物適度降低、癥狀改善和疾病顯著緩解。此外，據(jù)報(bào)道，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后的療效可維持長(zhǎng)達(dá)3年，臨床療效穩(wěn)定，表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期安全性和有效性。

已完成的臨床研究表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者安全有效的方法，不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在這方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可能構(gòu)成對(duì)DMARD耐藥的RA患者的治療載體。

此外，使用細(xì)胞預(yù)處理策略增強(qiáng)MSCs的免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性可能不會(huì)提高治療效果，但它可能會(huì)降低制造MSCs以有效治療RA患者的成本。因此，未來(lái)使用創(chuàng)新細(xì)胞技術(shù)的研究可能是增加間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果的科學(xué)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵。

提高間充質(zhì)干細(xì)胞治療效果的策略

由于MSCs的治療效果已經(jīng)得到證實(shí)，研究人員和臨床醫(yī)生對(duì)開(kāi)發(fā)新策略以增加MSCs在RA治療臨床應(yīng)用中的潛力感興趣。迄今為止，已經(jīng)提出了幾種策略來(lái)增強(qiáng)RA中MSCs的免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。其中包括共培養(yǎng)方法、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子、受體激動(dòng)劑、缺氧、自噬和培養(yǎng)方法的修改，例如3D培養(yǎng)。一種完全不同的方法是對(duì)MSCs進(jìn)行基因改造（圖2）。參與提高細(xì)胞存活率、免疫調(diào)節(jié)和再生的基因受到基因工程構(gòu)建體的調(diào)節(jié)，例如病毒載體或質(zhì)粒。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞已廣泛用于治療炎癥和免疫疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。然而，由于它們發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的強(qiáng)大能力，它們?cè)谥委熥陨砻庖咝约膊。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和RA）方面具有最高的治療效率。MSCs減少T細(xì)胞增殖和抑制炎癥浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的能力已得到充分證明。

此外，已經(jīng)確定調(diào)節(jié)機(jī)制是由多種相互作用介導(dǎo)的，包括細(xì)胞-細(xì)胞接觸和旁分泌效應(yīng)。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞的療法廣泛應(yīng)用于臨床治療各種疾病。

據(jù)NIH稱，目前正在進(jìn)行350多項(xiàng)基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床研究，其中十項(xiàng)是間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究項(xiàng)目。

在RA的背景下，各種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、DC、NK、B細(xì)胞和T細(xì)胞，及其眾多亞型，都參與誘導(dǎo)復(fù)雜的免疫反應(yīng)?；诩膊“l(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以被認(rèn)為是一種有前途的替代方法，能夠?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療提供強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性。

參考資料：Sarsenova, M.; Issabekova, A.; Abisheva, S.; Rutskaya-Moroshan, K.; Ogay, V.; Saparov, A. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11592. https://doi.org/10.3390/ijms222111592

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