簡(jiǎn)介：骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種常見疾病，也是最常見的肌肉骨骼進(jìn)行性疾病，尚未找到合適的非手術(shù)治療方法。該疾病的特征在于促炎細(xì)胞因子、血管生成、軟骨細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡的影響。這最終導(dǎo)致軟骨退化和其他組織的變化，如軟骨下骨、滑膜等。

鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法 (MSCs) 在阻止疾病進(jìn)展方面顯示出最大的潛力，但研究和證據(jù)的質(zhì)量不足除了改善臨床參數(shù)外，不允許此類療法進(jìn)入國(guó)際專業(yè)協(xié)會(huì)治療OA的指南。

間充質(zhì)干細(xì)胞取決于它們所處的環(huán)境，會(huì)分泌許多因子，它們的旁分泌作用會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)、抗菌、免疫調(diào)節(jié)和其他作用。

本綜述的目的是通過它們?cè)谄渌M織中的研究作用來描述間充質(zhì)干細(xì)胞在治療骨關(guān)節(jié)炎中已證實(shí)的作用，以確定間充質(zhì)干細(xì)胞在治療和減緩OA進(jìn)展中起重要作用的因素。此外，通過客觀化進(jìn)行直接比較，例如放射學(xué)變化和應(yīng)用基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎后臨床結(jié)果評(píng)分的使用。

含有MSC的組織在收獲具有MSC潛力的干細(xì)胞時(shí)，需要考慮三種主要組織：骨髓、脂肪組織和胎盤。這些供體部位的多樣性足以提供顯著不同的體外和體內(nèi)結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療骨關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制和臨床效果

干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

主要作用機(jī)制是營(yíng)養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)作用，可防止關(guān)節(jié)進(jìn)一步退化。然而，觀察到的益處的功能和程度因MSC分泌的外泌體而異。間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌和自分泌機(jī)制防止細(xì)胞凋亡和組織纖維化，啟動(dòng)血管生成，并通過生長(zhǎng)因子刺激有絲分裂。MSCs甚至顯示出抗菌作用。效果總結(jié)如圖1所示。

IDO——吲哚胺 2,3-雙加氧酶；ADO——腺苷；PD-L1——程序性細(xì)胞死亡配體 1；PD-L2——程序性細(xì)胞死亡配體 2；TGF-β——轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；HGF——肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；CCL2——單核細(xì)胞趨化蛋白 1 (MCP-1)；PGE2——前列腺素 E2；HO-1——血紅素加氧酶-1；HLA-G——人白細(xì)胞抗原-G；IL-10——白細(xì)胞介素 10；TSG-6——腫瘤壞死因子刺激基因6；IL-1Ra——白細(xì)胞介素 1 受體拮抗劑；DC——樹突狀細(xì)胞；IFN-γ——干擾素-γ；HBD——人β-防御素；lcn2——lipocain 家族；FGF——成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；IGF——胰島素生長(zhǎng)因子；VEGF——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；STC1——斯鈣素-1；TIMP2——金屬蛋白酶組織抑制劑 2；ADAMTS——一種具有血小板反應(yīng)蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶；SDF——基質(zhì)細(xì)胞衍生因子；SFRP2——分泌的失敗相關(guān)蛋白。創(chuàng)建于BioRender.com。

營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)：營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)源自細(xì)胞作為主要影響鄰近細(xì)胞的生物活性因子。這些作用通常分為抗凋亡、抗瘢痕形成、血管生成和有絲分裂作用，以再生組織特性，從而獲得協(xié)調(diào)功能。

旁分泌作用分子通常在這些營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)類別中的兩個(gè)或多個(gè)類別中發(fā)揮作用。

抗菌作用：間充質(zhì)干細(xì)胞通過分子分泌和直接的細(xì)胞間機(jī)制，更準(zhǔn)確地說，是抗菌肽和蛋白質(zhì) (AMP) 的分泌，表現(xiàn)出它們的抗菌作用。負(fù)責(zé)抗菌活性的AMP是b-防御素（hBD-1、hBD-2、hBD-3）、鐵調(diào)素和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族 (Lcn2)。間充質(zhì)干細(xì)胞通過上調(diào)LL-37發(fā)揮其抗菌活性，細(xì)菌刺激可增強(qiáng)LL-37，并已顯示可減少細(xì)菌生長(zhǎng)。受細(xì)菌脂多糖 (LPS) 刺激的MSCs可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、IL-8和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子 (MIF) 的抗菌功能，從而有助于炎癥和感染的消退。

免疫調(diào)節(jié)作用：除了營(yíng)養(yǎng)和抗菌作用外，MSCs還顯示出免疫調(diào)節(jié)特性。由MSC表達(dá)的Toll樣受體 (TLR) 負(fù)責(zé)感知激活免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)的損傷信號(hào)。它們的表達(dá)因組織來源而異。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)是通過旁分泌活動(dòng)以及通過廣泛的生物活性分子（包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等）進(jìn)行的細(xì)胞間接觸來實(shí)現(xiàn)的，這些分子會(huì)影響先天性和適應(yīng)性免疫。

干細(xì)胞移植治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床結(jié)果

盡管膝關(guān)節(jié)OA是一種非常常見的疾病，影響全球16%的人口，但其治療仍然具有挑戰(zhàn)性。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制仍然是廣泛研究的主題。在過去幾年中，已經(jīng)開發(fā)了許多間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用的治療選擇。

進(jìn)行了幾項(xiàng)薈萃分析，以評(píng)估MSCs和SVF對(duì)診斷為膝關(guān)節(jié)OA患者的臨床和放射學(xué)癥狀的影響。

譚等人研究了在沒有輔助治療的情況下關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞是否有效治療膝骨關(guān)節(jié)炎 。對(duì)干預(yù)后和干預(yù)前的臨床結(jié)果進(jìn)行了比較。共納入9項(xiàng)研究，涉及440個(gè)膝關(guān)節(jié)。接受額外注射、在MSC注射中添加添加劑或進(jìn)行輔助手術(shù)的患者被排除在研究之外。

結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎顯著改善了膝骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和功能。具體來說，在比較治療干預(yù)前后的結(jié)果時(shí)，疼痛的VAS、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 總分以及膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分 (KOOS) 顯示出改善。此外，薈萃分析中包含的研究之間的MSC起源各不相同，因此作者比較了從不同組織中分離的MSCs的效果。

另一方面，Han等人進(jìn)行的薈萃分析。與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面表現(xiàn)出更好的治療效果。接受脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪中顯示出VAS和WOMAC評(píng)分顯著改善。相比之下，接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪中顯示出VAS改善，但WOMAC沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即使在隨訪期間有積極的趨勢(shì)。

Khalifeh Soltani等人在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中檢查了源自胎盤的MSC及其治療潛力。將20名患者分為兩組，接受胎盤來源的MSCs或生理鹽水。對(duì)臨床和放射學(xué)改善進(jìn)行了24周的隨訪。膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度（ROM）在第2周和第24周之間顯著改善，但VAS沒有改善。KOOS表明幾個(gè)分量表有顯著改善，但所有效果在注射后8周都無法察覺。在24周的隨訪中對(duì)MRI進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示大約10%的總膝關(guān)節(jié)軟骨區(qū)域的軟骨增厚。需要更大規(guī)模的研究來更好地確定胎盤來源的MSC治療的臨床療效，并將其與更廣泛研究的MSC治療（如AD-MSC和BM-MSC）進(jìn)行比較。

總結(jié)

截至今日，通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的干細(xì)胞藥物有6項(xiàng)。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎，一般是在患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)進(jìn)行注射，可以有效改善患者的疼痛和生活質(zhì)量，操作簡(jiǎn)單，治療過程短暫，無需住院。

與常規(guī)治療方式相比，間充質(zhì)干細(xì)胞是從根本上修復(fù)軟骨組織，使關(guān)節(jié)逐漸恢復(fù)年輕態(tài)，療效顯著；間充質(zhì)干細(xì)胞具有低免疫原性，不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生任何毒副作用，所以是安全的；另外，間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用能夠提高膝關(guān)節(jié)的免疫力，可以預(yù)防或者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：Molnar, V.; Paveli?, E.; Vrdoljak, K.; ?emerin, M.; Klari?, E.; Mati?i?, V.; Bjelica, R.; Brlek, P.; Kova?i?, I.; Tremolada, C.; et al. Mesenchymal Stem Cell Mechanisms of Action and Clinical Effects in Osteoarthritis: A Narrative Review. Genes 2022, 13, 949. https://doi.org/10.3390/genes13060949

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