脊髓損傷（SCI）是世界上最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。由于高致殘率，SCI給社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

據(jù)悉，SCI在年輕人群中的發(fā)病率較高，但近年來(lái)在老年人群中的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢(shì)。盡管針對(duì)SCI的研究已經(jīng)開(kāi)展了幾十年，但幸存下來(lái)的這種疾病患者將不可避免地留下長(zhǎng)期和嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。根據(jù)以往的研究，創(chuàng)傷性SCI的危險(xiǎn)因素很多，包括暴力、極限運(yùn)動(dòng)和酒后駕駛。研究報(bào)告稱，超過(guò)23%的SCI患者在10年內(nèi)發(fā)生過(guò)繼發(fā)性損傷。酗酒、精神藥物的使用以及一些人格特質(zhì)都與繼發(fā)性損傷的發(fā)生有關(guān)。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的作用機(jī)制及研究進(jìn)展

脊髓損傷的病理機(jī)制

SCI的病理機(jī)制可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩個(gè)過(guò)程。當(dāng)脊髓因外力受到挫傷、撕裂或壓迫，或因血管損傷而梗塞時(shí)，脊髓開(kāi)始出現(xiàn)神經(jīng)損傷，通常稱為原發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷發(fā)生后，大量神經(jīng)細(xì)胞死亡，血脊髓屏障被破壞。隨后，發(fā)生血管痙攣性出血、活性氧（ROS）形成、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥和細(xì)胞凋亡等一系列損傷反應(yīng)，導(dǎo)致繼發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步加重?fù)p傷。

目前治療脊髓損傷的主要方法有手術(shù)治療、藥物治療、高壓氧治療、物理治療等。然而，SCI患者的治療效果和結(jié)果仍不能令人滿意。這就要求我們研究新的有效的脊髓損傷治療方法。近年來(lái)，干細(xì)胞（SC）治療SCI逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。

SCs是指在特定條件下具有增殖和自我更新能力并分化成許多其他功能細(xì)胞的細(xì)胞。近年來(lái)，針對(duì)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞療法也得到了發(fā)展，例如腦出血 (ICH)、缺血性中風(fēng)、外傷性腦損傷 (TBI) 和蛛網(wǎng)膜下腔出血 (SAH)。

目前，越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明，使用SCs治療SCI可以發(fā)揮有益的治療作用。干細(xì)胞療法在挽救受損組織和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有巨大潛力。MSCs、HSCs、NSCs、iPSCs和ESCs是用于治療SCI的最常見(jiàn)的SCs類型。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的常見(jiàn)干細(xì)胞類型

胚胎干細(xì)胞：無(wú)論在體外還是在體內(nèi)，胚胎干細(xì)胞都可以被誘導(dǎo)分化為幾乎所有類型的細(xì)胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，使其成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病最有希望的干細(xì)胞之一。ESCs可以通過(guò)全反式維甲酸誘導(dǎo)表達(dá)神經(jīng)元特異性抗原，其中一些可能具有神經(jīng)膠質(zhì)特異性抗原，而一些神經(jīng)元樣細(xì)胞甚至可能具有乙酰膽堿酯酶或谷氨酸脫羧酶活性。

近年來(lái)，關(guān)于利用胚胎干細(xì)胞分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞治療脊髓損傷的報(bào)道很多。曼利等人將人胚胎細(xì)胞來(lái)源的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞注射到SCI裸鼠的損傷部位，發(fā)現(xiàn)祖細(xì)胞可以遷移到脊髓和腦干，從而減少損傷部位的實(shí)質(zhì)腔，促進(jìn)軸突的存活，提高裸鼠運(yùn)動(dòng)功能，不引起疼痛、毒性、腫瘤等不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞：臨床上最常用的間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUC-MSCs）和脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）。

據(jù)報(bào)道，BM-MSCs對(duì)包括中風(fēng)在內(nèi)的多種疾病具有治療作用。研究人員已經(jīng)證明，移植的BM-MSC可以通過(guò)血腦屏障 (BBB) 而不會(huì)破壞其結(jié)構(gòu)。移植后，BM-MSCs可以遷移到損傷區(qū)域并分化為神經(jīng)元或神經(jīng)元樣細(xì)胞，從而通過(guò)分泌各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。許多研究表明，BM-MSC移植可以減輕SCI大鼠的神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)。

HUC-MSCs也被用于治療動(dòng)物和患者的SCI。尤瑟法德等人表明HUC-MSC移植可以緩解神經(jīng)性疼痛癥狀，促進(jìn)脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)；他們還提出，HUC-MSC移植后大鼠存活率和電生理監(jiān)測(cè)結(jié)果明顯優(yōu)于BM-MSC移植。

在臨床上，趙等人將含有HUC-MSCs的神經(jīng)再生支架植入慢性SCI患者的損傷部位，發(fā)現(xiàn)該措施能夠促進(jìn)損傷神經(jīng)元的再生，改善完全SCI后的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能，安全性更好。

造血干細(xì)胞：近年來(lái)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注HSCs在SCI治療中的應(yīng)用。熊等人將HSCs注射到SCI大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)HSCs可以促進(jìn)脊髓中5-HT陽(yáng)性纖維和少突膠質(zhì)細(xì)胞的形成，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，上調(diào)neurotrophins-3（NT-3）介導(dǎo)的MEK-1表達(dá)，從而促進(jìn)大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)。

Al-Zoubi等人將干細(xì)胞直接移植到19例胸部脊髓損傷患者的受傷區(qū)域。經(jīng)過(guò)5年的隨訪，評(píng)估了干細(xì)胞治療的安全性和有效性。7例患者節(jié)段性感覺(jué)改善，2例運(yùn)動(dòng)功能改善，所有患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。

神經(jīng)干細(xì)胞：大量研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植可以促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞通常是沉默的；然而，它們可以在各種病理?xiàng)l件下被激活并遷移到損傷部位以促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療脊髓損傷仍處于實(shí)驗(yàn)階段。盧等人將86歲健康男性的iPSCs移植到SCI后的免疫缺陷大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)iPSCs存活并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并從損傷部位延伸出數(shù)萬(wàn)個(gè)軸突，幾乎覆蓋了整個(gè)大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

用于治療脊髓損傷的常見(jiàn)干細(xì)胞類型如圖1所示。

圖1：用于治療脊髓損傷 (SCI) 的常見(jiàn)干細(xì)胞 (SC) 類型：包括胚胎干細(xì)胞 (ESCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)、造血干細(xì)胞 (HSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs)、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞干細(xì)胞（iPSCs）、牙髓干細(xì)胞（DPSCs）和嗅鞘細(xì)胞（OECs）。MSCs 由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs)、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (HUC-MSCs) 和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSCs) 組成。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的策略

干細(xì)胞治療脊髓損傷的方式

干細(xì)胞移植有兩種主要模式：體內(nèi)和體外誘導(dǎo)。前者是將合適的SCs直接移植到體內(nèi)，體內(nèi)環(huán)境和特定的信號(hào)分子將這些SCs引導(dǎo)到所需的成熟細(xì)胞中發(fā)揮必要的功能；后者是對(duì)某種SC進(jìn)行分離、培養(yǎng)、純化、擴(kuò)增，并在體外誘導(dǎo)其分化為具有所需功能的細(xì)胞，并將這些成熟細(xì)胞移植到人體中進(jìn)行治療。兩種技術(shù)的適當(dāng)組合可能對(duì)患者產(chǎn)生最佳效果。

移植途徑

在各種脊髓損傷模型中移植干細(xì)胞的途徑有很多，包括靜脈內(nèi)、經(jīng)動(dòng)脈、鼻腔、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)和髓內(nèi)注射。結(jié)論是，干細(xì)胞給藥的各種途徑對(duì)于治療脊髓損傷是可行的。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的作用機(jī)制

組織修復(fù)和更換：易位的SCs在內(nèi)部環(huán)境和各種神經(jīng)生長(zhǎng)因子的刺激下可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而啟動(dòng)SCI修復(fù)和替換的過(guò)程。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和再生作用：神經(jīng)再生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)已被確定為SCI修復(fù)過(guò)程中的重要因素，也是SCI治療的重要研究方向。

促進(jìn)血管生成：神經(jīng)功能的恢復(fù)不僅取決于神經(jīng)細(xì)胞的再生，還取決于周圍微環(huán)境的支持，包括血管和細(xì)胞外基質(zhì)，即有助于組織修復(fù)的新血管的形成。血管再生常發(fā)生在包括SCI在內(nèi)的神經(jīng)損傷性疾病中，是一個(gè)有價(jià)值的治療研究方向。

抗凋亡作用：細(xì)胞凋亡幾乎涉及包括SCI在內(nèi)的所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也與神經(jīng)功能的恢復(fù)密切相關(guān)。

抗炎作用：干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的另一個(gè)重要機(jī)制是抗炎作用?。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的機(jī)理見(jiàn)圖2

圖2：干細(xì)胞（SC）治療脊髓損傷（SCI）的機(jī)制。干細(xì)胞治療SCI的潛在機(jī)制：包括組織修復(fù)和替代、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、再生、促進(jìn)血管生成、抗細(xì)胞凋亡和抗炎。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性

干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和可靠性不容忽視。一些研究報(bào)道，過(guò)多的SCs或過(guò)高的輸注速度可能會(huì)導(dǎo)致血栓形成或栓塞，從而導(dǎo)致血管閉塞。其他研究表明移植的SCs會(huì)引起一定程度的免疫排斥反應(yīng)，因此建議同時(shí)進(jìn)行免疫抑制治療。干細(xì)胞移植最嚴(yán)重的副作用是致瘤性和不穩(wěn)定性。

此外，干細(xì)胞移植可引起其他副作用，如感染、高燒甚至死亡。因此，在使用SCs治療SCI之前，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估與SC治療相關(guān)的安全問(wèn)題。減少SC治療的副作用可能比提高其療效更重要。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床應(yīng)用

許多不同類型的用于治療脊髓損傷的干細(xì)胞已用于各種臨床試驗(yàn)，其主要目標(biāo)是治療最新的神經(jīng)相關(guān)疾病和損傷。

目前，干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)大多集中在I-II期。

拉等人研究了人AD-MSCs的毒性和致瘤性。8名SCI超過(guò)12個(gè)月的男性患者接受了自體AD-MSCs的靜脈注射4×10^8細(xì)胞。在3個(gè)月的隨訪期間，所有患者均未發(fā)生與移植相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

柯蒂斯等人進(jìn)行了人類神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的I期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，4名T2-T12SCI患者接受了包括椎板切除術(shù)、椎板切除術(shù)和硬腦膜切口在內(nèi)的治療，隨后中線雙側(cè)立體定向注射 SCs6次。所有受試者在移植后18-27個(gè)月均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) (ISCNCCI) 評(píng)分顯示一個(gè)或兩個(gè)脊髓節(jié)段的神經(jīng)功能有所改善。

Mendonca 等人進(jìn)行的I期非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。招募了14名慢性創(chuàng)傷性SCI患者（超過(guò)6個(gè)月），他們?cè)谧蛋迩谐陀材X膜切開(kāi)后接受了自體BM-MSCs注入病灶。在治療前后評(píng)估基線體感誘發(fā)電位 (SSEP)、磁共振成像 (MRI) 和尿動(dòng)力學(xué)。使用McGill疼痛問(wèn)卷 (MPQ) 和視覺(jué)模擬量表 (VAS) 進(jìn)行疼痛評(píng)分。結(jié)果表明，自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植在慢性完全性脊髓損傷患者中是安全可行的，可能有助于改善神經(jīng)功能。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的流程如圖3所示。

圖3：干細(xì)胞（SCs）在脊髓損傷（SCI）中的應(yīng)用過(guò)程。SCI的SC療法必須經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)才能應(yīng)用于臨床。在此期間，應(yīng)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床進(jìn)展盤點(diǎn)

隨著干細(xì)胞治療脊髓損傷的發(fā)病機(jī)制逐步闡明，目前，已經(jīng)有一些臨床研究正在開(kāi)展中，截止目前，在https://www.clinicaltrials.gov/臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站上查詢發(fā)現(xiàn)，有54項(xiàng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究備案，值得高興的是，其中多項(xiàng)研究由我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展。

結(jié)論與展望

總之，干細(xì)胞治療是一種有前途的脊髓損傷治療策略。相信隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞療法必將在脊髓損傷的臨床治療上取得重大突破。

參考文獻(xiàn)：

Liansheng Gao, Yucong Peng, Weilin Xu, Pingyou He, Tao Li, Xiaoyang Lu, Gao Chen, “Progress in Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injury”, Stem Cells International, vol. 2020, Article ID 2853650, 16 pages, 2020.https://doi.org/10.1155/2020/2853650.

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