間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是具有廣泛免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性的多向分化基質(zhì)細胞?；贛SC的療法廣泛用于治療各種病癥，包括骨和軟骨疾病、心臟缺血、糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。除了MSC，研究源自MSC的外泌體 (MSC-Exo) 的治療特性也很有前景。在這方面，科學界對研究MSC和MSC-Exo在治療牛皮癬方面的治療特性感興趣也就不足為奇了。

間充質(zhì)干細胞和外泌體在治療銀屑病的臨床研究的最新進展

近期，根據(jù)發(fā)表在期刊雜志《Biomolecules 》上的一篇“間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞外泌體通過其多能性來治療牛皮癬”文章稱干細胞治療牛皮癬是一種新興的治療方法，近年來在臨床研究中顯示出干細胞治療銀屑病具有一定的潛力和安全性。

該文獻綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞外泌體在治療銀屑病的臨床前和臨床研究的最新進展，并討論了它們在該疾病治療中的作用機制。

01銀屑病與間充質(zhì)干細胞簡介

銀屑病是臨床上最常見的異質(zhì)性、免疫介導(dǎo)、炎癥性終身皮膚病之一 。銀屑病的特點是角質(zhì)形成細胞過度增生以及T細胞、樹突狀細胞 (DC)、巨噬細胞和中性粒細胞浸潤。銀屑病的病因尚不清楚，但似乎與遺傳、免疫和環(huán)境因素有關(guān)。

牛皮癬，也稱為銀屑病，是一種慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制涉及多個方面，包括遺傳、免疫和環(huán)境因素。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是具有自我更新能力的多向分化基質(zhì)細胞（脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞）。MSC具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力。

除MSC外，其外泌體 (MSC-Exo) 的治療效果也正在得到廣泛研究。這主要是因為干細胞衍生的外泌體與干細胞相比具有多種優(yōu)勢，包括無免疫原性、無輸注毒性、易于獲取、易于儲存，并且沒有致瘤潛力和倫理問題。

因此，科學界對研究MSCs和MSC-Exo在治療銀屑病方面的治療特性感興趣也就不足為奇了。本綜述總結(jié)了MSCs和MSC-Exo在治療銀屑病方面的臨床前和臨床研究的最新進展，并討論了它們在該疾病治療中的治療作用機制。

02牛皮癬的發(fā)病機制

遺傳因素：銀屑病具有明顯的家族聚集性。研究表明，HLA基因，特別是HLA-C*06:02等特定基因變體，與銀屑病的發(fā)病風險密切相關(guān)。這些基因在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起重要作用，特別是在抗原呈遞過程中。

免疫系統(tǒng)異常：免疫系統(tǒng)的異常活化是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵。特別是Th17細胞的過度激活，它們釋放的IL-17和IL-22等促炎因子促進表皮細胞增殖和炎癥反應(yīng)。此外，T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，如IFN-γ的釋放，也參與銀屑病的病理過程。

環(huán)境因素：環(huán)境因素如應(yīng)激、感染、生活習慣（如吸煙、飲酒）和某些藥物反應(yīng)都可能誘發(fā)或加重銀屑病。例如，上呼吸道感染可能觸發(fā)點滴狀銀屑病，而高糖、高脂飲食可能加劇體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

感染因素：某些細菌、病毒或真菌感染被認為可以激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，從而促進銀屑病病變的形成和發(fā)展。

綜上所述，牛皮癬的發(fā)病機制是一個多因素、多步驟的過程，涉及遺傳、免疫和環(huán)境因素的相互作用。這些因素共同導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常活化，引發(fā)表皮細胞的過度增殖和炎癥反應(yīng)，最終形成銀屑病的病變。

03牛皮癬的癥狀和體征

牛皮癬，也稱為銀屑病，是一種慢性皮膚病，其癥狀和體征主要包括：

1. 銀屑病斑塊：最常見的癥狀是銀白色的鱗屑病斑塊形成于皮膚表面，這些斑塊通常是紅色或粉紅色的，具有明顯的鱗屑覆蓋，有時會呈現(xiàn)不規(guī)則或丘狀。

2. 皮膚炎癥：在牛皮癬病灶周圍，皮膚可能會出現(xiàn)紅斑、炎癥和腫脹。有時，這些炎癥可能會導(dǎo)致局部疼痛或灼痛感。

3. 瘙癢和不適：牛皮癬病灶通常會引起瘙癢和刺痛感，尤其在病灶擴張或劇烈干燥的時候。

4. 皮膚干燥和開裂：牛皮癬患者常常會有皮膚干燥的癥狀，這可能導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)裂縫或疼痛。

5. 可見病灶：牛皮癬通常會在身體的特定區(qū)域產(chǎn)生病變，包括頭皮、膝蓋、肘部、腰部、骨盆區(qū)域和指甲。病灶的大小和形狀可能各不相同，可以是小塊的點狀病灶，也可以是較大的斑塊。

6. 可逆蘇聯(lián)征：牛皮癬的病灶表面常常出現(xiàn)小點狀出血現(xiàn)象，被稱為可逆蘇聯(lián)征。

7. 指甲改變：包括點狀凹陷、橫溝、甲渾濁、甲分離及甲下積膿等。

8. 關(guān)節(jié)癥狀：部分牛皮癬患者可能還經(jīng)歷關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬，這種情況被稱為牛皮癬關(guān)節(jié)炎，可累及手、膝和踝關(guān)節(jié)等。

9. 心理影響：由于外觀上的明顯變化和癥狀的不適，牛皮癬患者可能經(jīng)歷焦慮、抑郁和社交困難等心理問題。

牛皮癬的癥狀和體征的程度因人而異，嚴重程度也不一樣，對于不同的患者，癥狀可能會有所不同，且癥狀可能會間歇出現(xiàn)或加重。

04牛皮癬的治療方法

治療方法的決定應(yīng)根據(jù)標準指南進行，并根據(jù)患者的病史進行個性化應(yīng)用。

根據(jù)疾病的嚴重程度，潛在的治療方法包括全身生物制劑治療，即使用單克隆抗體，即IL-17、TNF-α、IL-12、IL-23抑制劑（如英夫利昔單抗、ixekizumab、secukinumab、apremilast）或皮質(zhì)類固醇注射；口服免疫抑制劑（甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素A等）治療；局部表面制劑治療（含類固醇激素、維生素D3等的乳膏）；光療（紫外線照射）；以及針對淋巴細胞的選擇性毒素（DAB389IL-2）。

此外，細胞療法是一種有效且安全的治療該疾病的方法。特別是，MSC和MSC衍生的外泌體的應(yīng)用在調(diào)節(jié)銀屑病的炎癥和組織修復(fù)方面起著至關(guān)重要的作用。

表1和圖1總結(jié)了牛皮癬的類型、導(dǎo)致該疾病的危險因素、治療方法及其副作用的一般信息。

（A）牛皮癬的內(nèi)在和外在風險因素、身體常見部位以及牛皮癬的類型。（B）治療類型及其副作用。

05間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的機制

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療銀屑病的機制主要包括以下幾個方面：

1.免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs能夠通過分泌細胞因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制炎癥引起的過度免疫應(yīng)答，保護相鄰組織。它們對T淋巴細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞都有調(diào)節(jié)作用，從而修復(fù)機體由于炎癥引起的組織損傷。

2. 抑制T淋巴細胞活化：T淋巴細胞的過度激活是牛皮癬的主要原因之一。MSCs具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠抑制Th1、Th17、Th22等T淋巴細胞亞群的活性，減少IFN-γ等炎癥/促炎因子的釋放，緩解患者自身免疫水平。

3. 促進表皮細胞再生：MSCs能分化成新的表皮細胞，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的過度增殖和抗凋亡，修復(fù)皮膚病變，減少白色鱗片的積聚，實現(xiàn)皮膚組織的再生。

4. 旁分泌途徑：銀屑病患者表皮干細胞分泌的異常細胞因子可刺激角質(zhì)形成細胞增殖，抑制角質(zhì)形成細胞凋亡。MSCs治療可以在體內(nèi)調(diào)節(jié)異常的表皮干細胞，通過旁分泌去除異常的細胞因子，糾正表皮干細胞的異常分泌作用，創(chuàng)造良好的表皮微環(huán)境。

5. 清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物：MSCs能夠清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物，降低免疫抑制和抗氧化活性，對T淋巴細胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

6. 調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡：在銀屑病疾病進程中，輔助性T細胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）失衡是導(dǎo)致銀屑病免疫功能紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。MSCs對Th17/Treg平衡具有強大的調(diào)節(jié)作用，能抑制樹突狀細胞（DCs）抗原的呈遞，促進T細胞向Treg細胞分化，導(dǎo)致Th17/Treg比例下降。

7. MSCs及外泌體的免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs衍生的胞外囊泡（EV），包括外泌體（Exo）和微泡（MV），在細胞間信號傳導(dǎo)和物質(zhì)傳遞中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ刺激間充質(zhì)干細胞衍生的外囊泡可以減輕銀屑病癥狀，降低炎癥因子在脾臟和皮膚病變中富集。

這些機制共同作用，使得間充質(zhì)干細胞成為治療牛皮癬的一種有前景的新方法。

06間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的臨床研究

多項臨床研究已證明各種類型的MSC在銀屑病治療中具有良好的治療效果。

2016年，中國北京軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院造血干細胞移植科胡晨博士等人使用UC-MSC治療了兩名長期緩解期尋常型銀屑病患者。一名患者在自體造血干細胞移植后接受了單劑量UC-MSC，結(jié)果在12個月內(nèi)皮膚完全恢復(fù)，治療后5年內(nèi)無復(fù)發(fā)。第二名患者在三周內(nèi)接受了三次UC-MSC輸注，隨后又接受了兩次輸注作為鞏固治療，并在四年內(nèi)無癥狀出現(xiàn)。

一些臨床研究也采用了脂肪間充質(zhì)干細胞。

2021年11月，廣東省中醫(yī)院發(fā)表了關(guān)于脂肪來源的間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）治療牛皮癬的單臂試點臨床試驗結(jié)果。這項單中心、開放標簽的試點研究涉及7名中度至重度牛皮癬受試者，其中4名患者完成了試驗，2名參與者完成了為期一年的隨訪。研究結(jié)果表明，靜脈注射脂肪間充質(zhì)干細胞是安全的，可能是治療牛皮癬患者的一種治療選擇。

多項研究也指出了臍帶間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用。

2022年，中南大學的臨床研究團隊Cheng等人于2022年進行了一項1/2a期臨床試驗，其中17名銀屑病患者接受了UC-MSC輸注，部分患者的PASI改善了47.1%，其中35.3%的患者PASI改善了75%以上。該研究還進一步顯示了免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)，其特征是Tregs和記憶T細胞增加，同時Th17細胞和血清IL-17水平降低。

其他臨床案例：

意大利摩德納-雷焦·艾米里亞大學的臨床研究人員用臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）治療了兩例尋常型牛皮癬患者，皮損消失，且均保持四年或五年無復(fù)發(fā)。

美國加州洛馬林達大學醫(yī)學院的臨床研究人員報告了一例19歲男性患者，患有嚴重斑塊型牛皮癬5年，對多種局部和全身治療無效，接受了同種異體人牙齦間充質(zhì)干細胞治療。在5次輸注后實現(xiàn)了完全消退，隨訪三年未復(fù)發(fā)。

也有臨床研究評估了脂肪組織來源的MSC-Exo治療銀屑病的安全性和有效性。

2024年，在一項I/II期臨床研究中，患者皮內(nèi)注射三種劑量的外泌體（每cm2銀屑病皮膚50μg、100μg和200μg），并使用靶病變評估評分 (TLAS)、組織病理學分析和免疫組織化學檢查結(jié)果。研究表明，200μg劑量顯著減少了紅斑、硬結(jié)和病變厚度。此外，雖然 IL17、TNF-α和CD3等炎癥標志物減少，但抗炎標志物FOXP3增加。該臨床研究發(fā)表在《Life Sciences》期刊雜志上。

使用MSC（包括MSC-Exo）治療銀屑病已顯示出顯著的前景，可有效減輕銀屑病癥狀并維持長期緩解，且副作用最小。建議進一步的研究應(yīng)側(cè)重于大規(guī)模試驗和治療方案的優(yōu)化，以將MSC和MSC-Exo完全整合到標準銀屑病治療中。

本節(jié)中描述的MSC和MSC-Exo在治療銀屑病患者中的治療特性的臨床研究數(shù)據(jù)總結(jié)在表2中。

07結(jié)論

牛皮癬是一種慢性炎癥性自身免疫性皮膚病，是由于免疫系統(tǒng)細胞成分激活不足而引起的。T淋巴細胞亞群的激活是牛皮癬發(fā)病機制中的關(guān)鍵事件。其增殖和分化過程的中斷被認為是過度產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和生長因子的結(jié)果，這些因子會增強皮膚病變。

現(xiàn)代治療方法不能解決疾病的原因或緩解癥狀。MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性已在臨床研究中成功用于治療自身免疫性疾病。使免疫狀態(tài)正?；梢越沂九Ｆぐ_的原因，是最有前途的治療方法。

使用MSC-Exo是一種更方便、更安全的治療方法，目前正在多項臨床研究中進行測試。MSC的治療效果可能因遞送方案、MSC群體和細胞藥物遞送條件而異。MSC能夠誘導(dǎo)各種免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，這取決于促炎或免疫抑制表型。其他限制包括其擴散能力、壽命、污染可能性和排斥能力。

最近，研究證實MSC在體內(nèi)實現(xiàn)治療效果主要是由于通過分泌體（通過外泌體）的旁分泌信號傳導(dǎo)，而不是再生能力。這增加了使用外泌體治療牛皮癬而不是使用間充質(zhì)干細胞的優(yōu)先權(quán)。

參考資料：Dairov, A.; Sekenova, A.; Alimbek, S.; Nurkina, A.; Shakhatbayev, M.; Kumasheva, V.; Kuanysh, S.; Adish, Z.; Issabekova, A.; Ogay, V. Psoriasis: The Versatility of Mesenchymal Stem Cell and Exosome Therapies. Biomolecules 2024, 14, 1351. https://doi.org/10.3390/biom14111351

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