2型糖尿病 (T2DM) 是最常見(jiàn)的碳水化合物代謝紊亂疾病之一，以慢性高血糖和胰島素抵抗 (IR) 為特征，已成為全球面臨的緊迫健康挑戰(zhàn)。
由于其自我更新、分化、免疫抑制和旁分泌特性，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療各種人類(lèi)疾?。òùx、心血管、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾?。┑姆浅Ｓ星巴镜闹委煼绞?/mark>。有趣的是，人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可通過(guò)改善肺功能和降低炎癥生物標(biāo)志物水平明顯降低COVID-19患者的急性呼吸窘迫和死亡率。
間充質(zhì)干細(xì)胞存在于大多數(shù)器官的結(jié)締組織中，已從成人組織（如骨髓 (BM)、肺和脂肪）以及圍產(chǎn)期組織（包括 AM、UC和胎盤(pán)）中成功獲取。與成人組織分離的MSCs相比，圍產(chǎn)期MSCs具有許多優(yōu)勢(shì)，包括但不限于免疫原性更低、增殖能力更強(qiáng)、分化潛力更大、容易獲取和來(lái)源豐富。研究表明，人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)1型糖尿病 (T1DM) 患者的治療效果優(yōu)于BM衍生的MSCs 。
此外，研究表明，人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可通過(guò)增強(qiáng)胰島素敏感性、抑制炎癥和改善肝臟糖脂代謝功能障礙，有效改善嚙齒動(dòng)物T2DM模型中的全身IR和高血糖。
來(lái)自臍帶 (UC) 和羊膜 (AM) 等圍產(chǎn)期組織的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有來(lái)源豐富、增殖能力強(qiáng)、免疫調(diào)節(jié)和可塑性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是治療2型糖尿病的理想選擇。然而，治療2型糖尿病的最佳圍產(chǎn)期MSC來(lái)源仍然難以捉摸。
羊膜與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病療效對(duì)比分析
本研究旨在比較來(lái)自同一供體的羊膜和臍帶 (AMMSCs和UCMSCs) 的間充質(zhì)干細(xì)胞在緩解2型糖尿病癥狀方面的治療效果，并探索其潛在機(jī)制。
結(jié)果
間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可緩解小鼠的高血糖癥和胰島素抵抗（IR）
為了比較羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)2型糖尿病的治療效果，給7周齡雄性小鼠靜脈輸注單劑量羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。與鹽水對(duì)照相比，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的小鼠在注射后7天血糖水平顯著降低，并且這種降血糖作用可持續(xù)5周（圖1A）。
在指定時(shí)間點(diǎn)測(cè)定不同組小鼠的隨機(jī)血糖濃度 (A) 和體重 (B)。不同組小鼠在MSC或鹽水輸注后兩周的 IPITT血糖濃度(C) 和曲線(xiàn)下面積 (D) 變化。不同組小鼠在MSC或鹽水輸注后兩周的IPGTT血糖水平 (E) 和曲線(xiàn)下面積 (F) 變化。
同樣，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞注射在小鼠中也產(chǎn)生了類(lèi)似的降血糖效果（圖1A）。
鹽水注射和MSC注射的小鼠的體重沒(méi)有差異（圖1B）。
支持改善高血糖癥的是，無(wú)論是羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞還是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射，都對(duì)小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖耐受性有很大益處（圖1C-F）。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，相同供體來(lái)源的羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以對(duì)小鼠的高血糖和IR發(fā)揮相當(dāng)?shù)木徑庾饔谩?/strong>
間充質(zhì)干細(xì)胞注射可減少小鼠肝臟中的脂質(zhì)沉積并促進(jìn)糖原合成
鑒于肝臟在調(diào)節(jié)糖脂代謝中的關(guān)鍵作用，我們隨后探討了MSC是否有益于小鼠的肝功能。與鹽水對(duì)照相比，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞均降低了小鼠的肝臟與體重的比率（圖2A）。
相反，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射對(duì)EWAT與體重的比率沒(méi)有影響（圖2B）。AMMSC或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注均可大大恢復(fù)小鼠肝臟的糖原儲(chǔ)存能力（圖2C和D）。
同時(shí)，與鹽水對(duì)照相比，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞均顯著減少了小鼠肝臟脂質(zhì)滴的數(shù)量（圖2E和F）。
在MSC或鹽水輸注五周后，計(jì)算了不同組小鼠的肝臟與體重的比率(A)和EWAT與體重的比率(B)。(C)不同組小鼠肝臟切片中PAS染色的代表性圖片。比例尺=200μm。(D)不同組小鼠肝臟中PAS陽(yáng)性區(qū)域的量化。(E) 小鼠肝臟切片中 H&E 染色的代表性圖片。比例尺=200μm。(F)不同組小鼠肝臟中脂滴區(qū)域的量化。
這些結(jié)果表明，輸注相同的供體來(lái)源的羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可對(duì)小鼠的肝臟糖脂代謝產(chǎn)生類(lèi)似的改善。
間充質(zhì)干細(xì)胞輸注增強(qiáng)Akt磷酸化并改善小鼠肝臟中的糖脂代謝功能障礙和炎癥
由于在MSC注入的小鼠中觀(guān)察到了肝臟保護(hù)作用，我們特別關(guān)注肝臟，以探索羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的上述抗糖尿病作用背后的細(xì)胞和分子機(jī)制。為了進(jìn)一步支持胰島素敏感性的改善，MSC注入的小鼠肝臟中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)得到增強(qiáng)，與注射鹽水的小鼠相比，Akt的磷酸化增加證明了這一點(diǎn)（圖3A和B）（補(bǔ)充圖1）。
與肝糖原儲(chǔ)存和胰島素敏感性增加一致，與鹽水對(duì)照相比，MSC注射的小鼠的肝臟中葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)（一種關(guān)鍵的糖異生基因）的mRNA表達(dá)水平顯著降低（圖3C）。
與MSCs治療的小鼠肝臟脂質(zhì)積累急劇減少 (圖4E和F)一致 ，與注射鹽水的小鼠相比，注射MSCs的小鼠肝臟中脂肪生成基因脂肪酸合酶(FASN) 和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 ( SREBP-1) 的mRNA表達(dá)水平降低 (圖3D和E )。
相比之下，注射MSCs的小鼠肝臟中關(guān)鍵脂肪分解基因過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α ( PPARα )的 mRNA水平顯著上調(diào) (圖3F)。
討論
我們的結(jié)果表明，AMMSCs和UCMSCs表現(xiàn)出難以區(qū)分的免疫表型和多譜系分化潛能，但UCMSCs的擴(kuò)增能力遠(yuǎn)高于AMMSCs。此外，我們發(fā)現(xiàn)單劑量靜脈注射AMMSC或UCMSC可以同樣降低2型糖尿病小鼠的高血糖并改善 IR。機(jī)制研究表明，AMMSC或UCMSC輸注可以大大改善小鼠肝臟中的糖脂代謝，這表現(xiàn)為肝重比降低、脂質(zhì)積累減少、糖原合成上調(diào)和Akt磷酸化增加。
無(wú)論是羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞還是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥都可以通過(guò)增強(qiáng)全身胰島素敏感性和降低高血糖來(lái)同等程度地緩解T2DM癥狀。
總之，這些數(shù)據(jù)表明，相同供體來(lái)源的 AMMSC和UCMSC具有可比的效果，并且在緩解2型糖尿病癥狀方面具有相似的保肝機(jī)制。
結(jié)論
綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)單劑量靜脈注射相同供體來(lái)源的羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠的嚴(yán)重T2DM癥狀（包括高血糖和全身IR）具有類(lèi)似的改善效果。
羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的這些類(lèi)似的抗糖尿病益處可歸因于小鼠的糖脂代謝改善、胰島素敏感性增加和肝臟炎癥減少（圖4）。
單劑量靜脈輸注來(lái)自同一供體的AMMSCs或UCMSCs可通過(guò)改善糖脂代謝、增強(qiáng)胰島素敏感性和減少肝臟炎癥來(lái)緩解小鼠的2型糖尿病癥狀。
參考資料：Wang, Z., Li, H., Fang, J. et al. Comparative Analysis of the Therapeutic Effects of Amniotic Membrane and Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Type 2 Diabetes. Stem Cell Rev and Rep 18, 1193–1206 (2022). https://doi.org/10.1007/s12015-021-10320-w
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