肝病在我國是大家耳熟能詳?shù)募膊?，乙肝中又分為大三陽小三陽，其中大三陽的病毒?shù)量高，傳染性更強。許多大小三陽患者嘗試了許多的治療方法，但是病情總是反反復復得不到穩(wěn)定。那么患者應該怎么選擇治療方式？在治療中應該要注意哪些情況呢？治療方法和治療時機怎么判斷？及近十年國內干細胞治療乙肝的臨床研究進展如何？本文帶大家逐一了解。

乙肝分為大小三陽

大三陽和小三陽是乙肝病毒感染的兩種不同的病毒載體狀態(tài)。乙肝病毒是一種病毒，可導致肝臟感染和炎癥。當乙肝病毒進入人體后，人體免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生特定的抗體來抵御病毒。根據(jù)這些抗體的存在與否，可以將乙肝病毒感染分為大三陽和小三陽兩種狀態(tài)。

大三陽指的是患者血液中同時存在HBsAg（乙肝表面抗原）、HBeAg（乙肝e抗原）和HBV-DNA（乙肝病毒DNA）的狀態(tài)。這意味著病毒活躍性高，傳染性強，同時也意味著患者肝臟受到病毒的侵害程度較嚴重，可能需要治療。

小三陽指的是患者血液中存在HBsAg和HBV-DNA，但不存在HBeAg的狀態(tài)。這種情況下，病毒活躍性較低，傳染性相對較弱，但仍然存在肝臟受損的風險。在這種情況下，患者需要密切監(jiān)測，以確保病情不會惡化。

總的來說，無論是大三陽還是小三陽，都需要及時進行醫(yī)學檢查和治療，以避免病情惡化。

大三陽、小三陽的臨床癥狀？

大三陽的臨床癥狀

·  患者可能會出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等癥狀；

·  患者的皮膚和眼白可能變黃（黃疸）；

·  患者的肝功能檢查異常，如血清ALT和AST升高等。

小三陽的臨床癥狀

·  患者通常沒有明顯的癥狀，但可能會感到乏力、食欲不振等非特異性癥狀；

·  患者的肝功能檢查也可能出現(xiàn)輕度異常。

大三陽和小三陽的臨床癥狀類似，但嚴重程度不同。

需要注意的是，乙肝病毒感染并不總是出現(xiàn)癥狀，特別是在早期階段，患者可能沒有任何不適，但仍會對肝臟造成損害。

得了乙肝該如何應對？

選對乙肝治療方案

許多大三陽的患者在體檢時檢查出大三陽后就很焦急，不知道怎么治療才好。乙肝大三陽的治療方法主要為抗病毒治療、調節(jié)免疫力、改善肝功能等，需要結合患者的身體情況來決定治療方案。有效抵抗乙肝病毒是能否治好大三陽最關鍵的一點，我們一定要結合自身情況選擇合適的治療方法，這樣在治療過程中才能事半功倍。

把握治療時機是關鍵

當確診自己患上乙肝大三陽時，有部分患者覺得反正治不好，索性放棄了治療，這種想法是非常錯誤的。許多患者在沒有搞清楚自己的大三陽處于什么階段之前，就盲目地進行治療，這樣是對身體不負責任的表現(xiàn)，很容易造成治療效果不明顯，反而給家庭加重了負擔，所以選擇在什么時機治療是非常關鍵的。

1、對于病毒復制活躍的患者，應首選抗病毒藥物治療。對于已經(jīng)出現(xiàn)肝功能損害或肝纖維化的患者，建議選擇強效的抗病毒藥物進行治療。

2、對于慢性乙肝肝炎患者，可以根據(jù)肝功能、病毒活動性和肝纖維化程度等因素，選擇干擾素類或免疫抑制劑治療。干擾素類藥物適用于肝功能損害輕、病毒活動性低、肝纖維化程度輕的患者，而免疫抑制劑適用于肝功能損害重、病毒活動性高、肝纖維化程度重的患者。

3、對于需要進行手術治療的患者，如肝功能衰竭、肝細胞癌等，建議進行肝移植手術。有些攜帶者不用治療

處于免疫耐受期的乙肝攜帶者，其體內的乙肝病毒比較安分，不會招惹肝細胞，兩者可以和平相處，一般不會導致明顯的肝功能受損。所以暫時不需要抗病毒治療。

如果沒有發(fā)病，肝功能正常，肝臟病理組織檢查沒有炎癥表現(xiàn)，就說明是乙肝病毒的攜帶者，不管大三陽、小三陽，都不需要治療，但是一定要定期去醫(yī)院做檢查。

為什么感染乙肝病毒難以治療

主要原因如下：

1、嗜肝性

病毒侵入細胞，通常通過細胞膜的受體進入。乙型肝炎病毒特別喜歡肝細胞，因為肝細胞有膽汁酸受體，乙型肝炎病毒通過受體秘密潛入肝細胞，所以肝臟很容易成為HBV新家。

2、DNA的特殊結構

當病毒來到肝細胞膜時，找到可入侵的受體，然后外殼蛋白HBsAg(病毒表面抗原) 去掉。進入肝細胞，直接進入細胞核；病毒到達目標后，取下內衣殼，病毒DNA帶著自己的DNA聚合酶像助手一起進入肝細胞核。此時，乙肝病毒DNA，就會在DNA在聚合酶的作用下，有兩種可能性：

 ①補齊一條鏈，形成兩個閉環(huán)的共價DNA，稱cccDNA，乙肝病毒的主要生存方式是結構非常穩(wěn)定；

②制造病毒外殼（HBsAg）的那一段DNA，直接插隊到我們的肝細胞DNA中間，整合在一起。病毒就這樣，躲在肝細胞核里，不斷讓肝細胞幫它復制后代。

干細胞干預治療乙肝的原理

干細胞治療乙肝的原理是通過將干細胞移植到患者體內，修復肝臟損傷，增強免疫力，從而達到治療乙肝的目的。

干細胞具有自我更新和分化為多種細胞類型的潛能，能夠分化為肝細胞、胰島細胞、造血細胞等多種細胞類型。在治療乙肝中，干細胞可以分化為肝細胞，替代受損的肝細胞，修復肝臟損傷，提高肝臟功能。

此外，干細胞還能夠通過分泌細胞因子和生長因子，促進肝臟再生和修復，增強免疫力，抑制病毒復制和炎癥反應，從而改善病情。

干細胞治療乙肝機制

目前常規(guī)的乙肝治療是抑制乙肝病毒的復制，減少炎癥和壞死，從而延緩疾病的進展，但很難從根本上清除病毒，人們急需尋找到新的抗擊病毒性肝炎的治療方式。

間充質干細胞(MSCs)由于其分化潛能、免疫調節(jié)特性和旁分泌釋放作用而被認為是一種值得人們關注的的治療肝病的選擇。近年來，間充質干細胞在肝臟疾病中的應用引起了廣泛關注。

間充質干細胞治療肝病的機制

1、分化為功能性肝細胞：干細胞分化為肝細胞是干細胞用于肝病治療的理論支撐，干細胞向具有功能性肝細胞分化的潛能已經(jīng)得到研究證實。

2、免疫調節(jié)：干細胞的免疫調節(jié)特性會對肝病產(chǎn)生有利影響，如調節(jié)炎癥反應中T細胞、B細胞等免疫細胞的活化增殖。

3、抗纖維化 ：干細胞通過間接或直接細胞接觸抑制肝星狀細胞的活化增殖，減少膠原蛋白的沉積，阻止肝纖維化進一步發(fā)展為肝硬化。

干細胞具有自我更新復制和增殖能力，并有多向分化潛能，進入人體后會自動分化成各種細胞，從而對各系統(tǒng)出現(xiàn)異常的細胞進行全面修復和更新，使人體內部各臟器的亞健康得到改善并恢復健康。

近十年國內干細胞治療乙肝的臨床研究進展

2012年，中國人民解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進修學院聯(lián)合中國人民解放軍第302醫(yī)院肝病生物治療研究中心在齊魯護理雜志發(fā)表了《人臍帶間充質干細胞治療對乙肝肝硬化患者生命質量的影響》的文章。

目的：探討人臍帶間充質干細胞(UC-MSC)治療對乙肝肝硬化患者生命質量的影響。

方法：將乙肝肝硬化患者44例隨機分為對照組和治療組各22例，對照組給予常規(guī)治療,治療組在此基礎上給予UC-MSC治療，療程3個月。應用健康狀況調查問卷(SF-36量表)分別在治療前、治療后12周進行自評量表式調查。

結果：治療后兩組患者的生命質量均有所提高,但治療組優(yōu)于對照組(P<0.05);治療組除社會功能(SF)、情感職能(RE)、精神健康(MH)3個維度外,其余維度得分均高于對照組(P<0.05)。

結論：乙肝肝硬化患者生命質量差,而UC-MSC治療能有效改善患者的臨床癥狀,有助于提高患者生命質量。

2013年，中山大學附屬第三醫(yī)院在中山大學學報(醫(yī)學科學版)期刊雜志刊發(fā)了一篇《異體骨髓間充質干細胞治療不同時相慢加急性乙肝肝衰竭患者的療效》的文章。綜述表明在慢加急性乙肝肝衰竭疾病平臺期進行異體骨髓干細胞移植可以提高患者的生存率。?

2014年，駐馬店市中心醫(yī)院感染性疾病科在醫(yī)藥論壇雜志發(fā)表了一篇《臍血干細胞治療失代償期乙肝肝硬化的療效》的論文，該綜述表明經(jīng)肝固有動脈進行臍血干細胞移植治療失代償期乙肝肝硬化安全可行,值得臨床推廣使用。

2015年，安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院感染病科，中山大學附屬第三醫(yī)院感染性疾病科，廣東省肝臟疾病研究重點實驗室三家機構在熱帶醫(yī)學雜志發(fā)表了一篇《人臍帶間充質干細胞治療慢加急性乙肝肝衰竭的安全性及臨床效果》的文章，該綜述表明臍帶血間充質干細胞治療慢加急性乙肝肝衰竭具有良好的安全性，能改善短期內患者的肝功能、凝血功能等客觀指標，提高生活質量。?

2016年，哈勵遜國際和平醫(yī)院消化內科在《中華細胞與干細胞雜志(電子版)》發(fā)表了一篇臍帶血干細胞對慢乙肝失代償期肝硬化的臨床療效的文章，該綜述表明經(jīng)肝動脈注入臍帶血干細胞治療慢乙肝肝硬化近期有效。

2017年，鄭州大學附屬醫(yī)院南陽市中心醫(yī)院在山東醫(yī)藥期刊雜志發(fā)表了一篇《自體干細胞移植在乙型肝炎肝硬化治療中的應用》的文章，該綜述表明應用自體干細胞移植治療乙型肝炎肝硬化可緩解臨床癥狀，改善免疫功能,降低外周血炎性因子水平，改善肝臟功能及疾病預后。

2018年，河南省人民醫(yī)院消化內科在醫(yī)藥論壇雜志發(fā)表了一篇《臍帶間充質干細胞治療慢乙肝肝硬化長期療效分析》的文章，該文章表明人臍帶間充質干細胞治療慢乙肝肝功能失代償期患者能改善患者臨床癥狀、肝臟合成功能、降低Child-Pugh評分，且具有良好的安全性,具有良好的臨床應用前景。?

2019年，福建醫(yī)科大學在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇《間充質干細胞治療乙肝肝硬化1例診療體會及文獻復習》的文章，該文章表明晚期肝硬化病情進行性進展，內科保守治療欠佳,死亡率高。間充質干細胞治療肝硬化患者相對安全有效。幫助肝硬化患者選擇適宜的移植時期、移植劑量及次數(shù)、移植途徑,對治療預后有重要作用。該例肝硬化患者經(jīng)間充質干細胞治療短期效果顯著，但因肝硬化晚期、肝功能欠佳并且存在體質弱及反復感染等情況,長期效果及二次間充質干細胞治療欠佳。?

2021年，王福生院士團隊在《國際肝病學雜志》發(fā)表的研究結果（預印本）顯示，間充質干細胞顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率。

王福生院士曾在接受醫(yī)師報采訪時表示：

• 對于嚴重的肝臟疾病，特別是慢加急性肝衰竭，由于死亡率非常高，除肝移植外，目前尚無有效的治療方法。
• 數(shù)年前，我們曾開展應用間充質干細胞治療慢加急性肝衰竭，結果顯示提高了早、中期患者的生存率，促進了部分患者康復。
• 肝硬化患者，如得到及時、合理的個體化治療（包括生物治療），可使患者疾病進展得到一定程度的緩解，甚至可能得到逆轉。

在本次隨機對照研究，共有219例乙肝相關失代償期肝硬化患者參加，其中對照組111人，治療組108人。隨訪時間達到了75個月。治療組每間隔4周輸注臍帶干細胞，共3次。同時，兩組都接受常規(guī)治療，并接受隨訪。

結果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)干細胞輸注治療，一方面減輕了患者肝臟炎癥，另一方面改善了肝臟功能。再利用Landmark分析發(fā)現(xiàn)在13個月至75個月的隨訪期間，臍帶干細胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

總之，本次研究和大量相關研究證實：臍帶間充質干細胞治療肝硬化既是安全且可耐受的，也可以改善代償性肝硬化患者的生存率，有望在臨床上推廣應用，成為治療代償性肝硬化的新型治療策略。

2023年，四川省211工程院校電子科技大學發(fā)表了一篇《多模態(tài)超聲參數(shù)在干細胞治療肝硬化療效中的初步研究》的文獻綜述。

該綜述表明臍帶間充質干細胞治療能夠改善失代償期肝硬化患者的凝血功能、降低血清肝纖維化指標，并改善肝組織炎癥及壞死情況；同時，臍帶間充質干細胞治療對于改善失代償期肝硬化患者肝臟硬度值有一定作用。然而，本研究表明在移植后24周內，尚未發(fā)現(xiàn)臍帶間充干細胞對于失代償肝硬化患者血流動力學的顯著療效。?

國內干細胞治療肝臟疾病臨床轉化進展

截止目前，國內已經(jīng)有8個與肝臟疾病相關的干細胞臨床研究項目通過備案，其中一些備案機構已經(jīng)開始臨床招募。

1、武漢大學中南醫(yī)院《人UC-MSC治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究 》

2、中南大學湘雅醫(yī)院《人臍帶MSC治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床研究 》

3、武漢大學人民醫(yī)院《人臍帶源MSC治療乙型病毒性肝炎肝硬化(代償期)隨機雙盲對照臨床研究 》

4、蘭州大學第一醫(yī)院《臍帶MSC對乙肝肝硬化失代償期患者肝再生作用的臨床研究》

5、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 《 宮血干細胞治療肝功能衰竭的臨床研究》

6、 樹蘭(杭州)醫(yī)院《宮血干細胞治療乙型肝炎后肝硬化失代償期的臨床研究 》

7、海南省人民醫(yī)院《宮血干細胞治療酒精性肝硬化失代償期的臨床研究 》

8、四川省人民醫(yī)院《臍帶間充質干細胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究》 

總結

隨著再生醫(yī)學和干細胞技術的發(fā)展，人類肝臟再生取得了很大的研究進展。相信未來，無論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會迎來更好的治療局面，造福更多的肝病患者。

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