干細(xì)胞療法（SCT）是再生療法的重要組成部分，為許多患者帶來(lái)了希望。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，SCT在多種疾病的研究方面取得了重大進(jìn)展，市場(chǎng)規(guī)模也顯著擴(kuò)大。SCT從小規(guī)模定制實(shí)驗(yàn)向常規(guī)臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變需要標(biāo)準(zhǔn)的幫助。全球多個(gè)國(guó)家和國(guó)際組織制定了相應(yīng)的SCT標(biāo)準(zhǔn)，有力地促進(jìn)了SCT產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

近期，大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科在國(guó)際期刊雜志《臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一篇《標(biāo)準(zhǔn)化是干細(xì)胞治療持續(xù)快速健康發(fā)展的關(guān)鍵》的文獻(xiàn)綜述，綜述表明行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于干細(xì)胞療法持續(xù)、快速、健康發(fā)展具有重要作用。

方法：我們對(duì)SCT的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了全面的回顧，重點(diǎn)介紹了SCT標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展現(xiàn)狀。

首先簡(jiǎn)單介紹了干細(xì)胞的種類和特點(diǎn)，總結(jié)了目前SCT的臨床應(yīng)用和市場(chǎng)發(fā)展情況。隨后，我們從國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）、重要國(guó)際組織和國(guó)家組織三個(gè)層面重點(diǎn)關(guān)注了目前SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展?fàn)顩r。最后，我們就SCT標(biāo)準(zhǔn)化的意義和挑戰(zhàn)提供了觀點(diǎn)和結(jié)論。

簡(jiǎn)介

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和生活質(zhì)量的提高，替換或再生受損組織正在成為現(xiàn)實(shí)。作為再生醫(yī)學(xué)的重要組成部分，干細(xì)胞治療（SCT）為疑難雜癥患者帶來(lái)了新的希望。 

干細(xì)胞療法的目的是利用干細(xì)胞的獨(dú)特特性再生人體內(nèi)受損的細(xì)胞和組織，或者在用健康細(xì)胞替代受損細(xì)胞的情況下，將外源干細(xì)胞輸送到患者體內(nèi)。在生物系統(tǒng)中，干細(xì)胞是負(fù)責(zé)不同器官和組織再生的組織單位。

在人體內(nèi)，干細(xì)胞根據(jù)其分化潛能可分為五種類型：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、專能干細(xì)胞、寡能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。

• 全能干細(xì)胞具有最高的潛力，可以分化為三個(gè)胚層中的任何一個(gè)或形成胎盤(pán)。受精卵母細(xì)胞和在前兩次分裂期間分裂的細(xì)胞是全能干細(xì)胞。
• 多能干細(xì)胞（PSC）可以形成三個(gè)胚層的細(xì)胞，但不能形成胎盤(pán)等胚胎外結(jié)構(gòu)的細(xì)胞。一個(gè)例子是源自囊胚的胚胎干細(xì)胞（ESC）。誘導(dǎo) PSC (iPSC) 源自已被重新編程為胚胎樣狀態(tài)的體細(xì)胞，并且具有多能性。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)成體組織含有一群也表達(dá)多能性標(biāo)記的小干細(xì)胞，將它們命名為非常小的胚胎樣干細(xì)胞 (VSEL)。多能細(xì)胞可以從單一胚層分化為多種特定細(xì)胞類型，其典型代表是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。
• 寡能細(xì)胞，例如常見(jiàn)的骨髓祖細(xì)胞，只能分化為幾種細(xì)胞類型，具體取決于它們所在的組織。
• 單能細(xì)胞具有最低的分化潛力，只能沿單一細(xì)胞譜系分化，例如骨骼肌的細(xì)胞。

用于SCT的干細(xì)胞能夠自我更新并分化成多個(gè)細(xì)胞譜系，并且可以是自體、同種異體或異種來(lái)源。與分化細(xì)胞相比，干細(xì)胞因其易大量獲取、增殖率高、多向分化等優(yōu)點(diǎn)，可能成為組織再生的理想細(xì)胞來(lái)源。干細(xì)胞還具有旁分泌功能，通過(guò)釋放外泌體中儲(chǔ)存的生物活性因子來(lái)間接發(fā)揮再生和修復(fù)作用。

世界上第一個(gè)有記錄的用于治療白血病的同種異體造血干細(xì)胞 (HSC) 移植于1957年完成。由于當(dāng)時(shí)骨髓移植還不為人所知，因此該研究中的所有6名患者均死亡，只有兩名患者表現(xiàn)出短暫植入的證據(jù)。這一結(jié)果表明移植失敗了。然而，在接下來(lái)的兩年里，研究人員發(fā)現(xiàn)健康同卵雙胞胎的骨髓移植可以用來(lái)治療白血病。此后，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的快速發(fā)展，SCT領(lǐng)域取得了許多重大進(jìn)展，例如ESC和iPSC的發(fā)現(xiàn)及其在不同疾病中的應(yīng)用。不僅提高了研究者和患者對(duì)SCT的信心，也推動(dòng)了SCT市場(chǎng)的快速發(fā)展（圖1）。

這些公共數(shù)據(jù)來(lái)源于 PubMed 上的文獻(xiàn)檢索 ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?)。hESC，人類胚胎干細(xì)胞；iPSC，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；SCT，基于干細(xì)胞的療法。

干細(xì)胞療法的應(yīng)用現(xiàn)狀

干細(xì)胞的類型和特征

臨床上，人體內(nèi)用于治療的干細(xì)胞有很多種，可分為以下四種類型：ESC、VSEL、iPSC和成體干細(xì)胞（ASC）。這些細(xì)胞在SCT中具有獨(dú)特的特征（表1）。

類型	效力	主要來(lái)源	隔離/擴(kuò)展	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)	參考
胚胎干細(xì)胞	多能性	內(nèi)細(xì)胞團(tuán)	具有挑戰(zhàn)性的	高差異化潛力	倫理問(wèn)題、免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)和畸胎瘤形成	32-38
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞	多能性	體細(xì)胞	具有挑戰(zhàn)性的	可以克服倫理和免疫原性問(wèn)題	畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)	37,39–45
非常小的胚胎樣干細(xì)胞	多能性	BM、UCB、mPB和性腺	具有挑戰(zhàn)性的	可以克服倫理和畸胎瘤形成問(wèn)題	靜止且數(shù)量有限	6 , 7 , 46– 48
成體干細(xì)胞	多能，寡能,單能的	MSC、HSC、NSC和 EPSC	大多數(shù)都可以輕松實(shí)現(xiàn)	來(lái)源廣泛，可以克服倫理和致瘤性問(wèn)題。	分化潛能低，免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)	12 , 48–28

ESC主要從囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中獲得。雖然ESC具有多能性，但倫理問(wèn)題、免疫排斥以及干細(xì)胞作為組織形成的自然選擇單位而產(chǎn)生畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，限制了ESC的臨床應(yīng)用。然而，iPSCs移植也存在因移植未分化細(xì)胞而形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在干細(xì)胞治療過(guò)程中，必須關(guān)注患者的健康狀況，盡可能降低干細(xì)胞治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，ESC和iPSC在細(xì)胞分離和擴(kuò)增方面都面臨挑戰(zhàn)。

相比之下，VSEL已成為一種有吸引力的細(xì)胞類型。VSEL是參與血管和組織再生的PSC，形成招募的干/祖細(xì)胞池，在器官修復(fù)中發(fā)揮特定且重要的作用。在人骨髓 (BM)、臍帶血 (UCB)、動(dòng)員外周血 (mPB) 和性腺中，已觀察到VSEL的存在。盡管如此，VSEL的靜止?fàn)顟B(tài)和數(shù)量有限使得這些細(xì)胞的分離具有挑戰(zhàn)性。VSEL在體外擴(kuò)增的能力有限。為了刺激細(xì)胞增殖而不損害其多能性，我們需要了解它們的生物學(xué)特性。

目前，SCT中常用的細(xì)胞類型是成體干細(xì)胞(ASC)，主要包括間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞（HSC）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）和表皮干細(xì)胞（EPSC），涵蓋多能、寡能和單能等多個(gè)潛在類別。其中MSCs是應(yīng)用最廣泛的亞型，包括BM、脂肪、臍帶、羊膜等組織來(lái)源。ASC具有免疫排斥反應(yīng)低的特點(diǎn)，且大多數(shù)ASC易于分離和擴(kuò)增。應(yīng)該指出的是，它們的分化潛力不足，導(dǎo)致它們無(wú)法自然跨越遺傳障礙分化成其他譜系。
干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

為了加快SCT的臨床應(yīng)用，在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，世界各國(guó)開(kāi)展了廣泛的SCT臨床試驗(yàn)。截至2022年12月，已有超過(guò)9400項(xiàng)干細(xì)胞相關(guān)試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）注冊(cè)，其中大部分主要集中在北美、歐洲和東亞。盡管并非所有注冊(cè)的臨床試驗(yàn)都已進(jìn)行或有結(jié)果，但這些數(shù)據(jù)仍然反映出SCT對(duì)世界各地研究人員的強(qiáng)烈吸引力（圖2）。

這些公開(kāi)數(shù)據(jù)，包括基本信息和數(shù)量，來(lái)自截至2022年12月在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn) ( https ://classic.clinicaltrials.gov/）。

盡管SCT尚未真正實(shí)現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用，但其在多個(gè)疾病系統(tǒng)的臨床研究已有報(bào)道和統(tǒng)計(jì)。據(jù)干細(xì)胞臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)（DB）統(tǒng)計(jì)，目前SCT的臨床試驗(yàn)有84個(gè)，涉及心血管、骨骼、神經(jīng)、免疫、胃腸道、肺、泌尿、眼科等。其中，SCT臨床試驗(yàn)文章大多集中在前五類，尤其是心血管系統(tǒng)疾病的研究數(shù)量最多（圖3）。

這些公開(kāi)數(shù)據(jù)，包括疾病類別和臨床試驗(yàn)文章數(shù)量，均來(lái)自于截至 2022年12月的StemCreDB統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（https://stemcredb.網(wǎng)/）。

而且，從1976年至今，這些臨床試驗(yàn)呈增加趨勢(shì)。需要說(shuō)明的是，2020年至2022年這3年間，SCT臨床試驗(yàn)文章數(shù)雖然沒(méi)有前四年文章數(shù)總和高，但相差并不大（圖4） 。

這些公開(kāi)數(shù)據(jù)，包括每4年的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)文章數(shù)量，均來(lái)自于截至2022年12月StemCreDB的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（https://stemcredb.net ）?。

考慮到免疫排斥、倫理障礙和治療費(fèi)用等多重因素，移植細(xì)胞以自體細(xì)胞為主。此外，大部分試驗(yàn)仍處于探索性研究階段，Ⅲ期及以上臨床試驗(yàn)數(shù)量相對(duì)較少（圖5）。因此，SCT距離全面實(shí)現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用還有一定距離。

干細(xì)胞療法的市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)狀

穩(wěn)健的臨床試驗(yàn)帶動(dòng)了市場(chǎng)的顯著增長(zhǎng)，SCT的市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)迅速。根據(jù)Global Market Insight發(fā)布的2021年SCT市場(chǎng)報(bào)告，2020年全球SCT市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)為89億美元，其中北美市場(chǎng)份額最大，為41.5%，這或受益于政府的大力支持。報(bào)告還預(yù)測(cè)，隨著技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)生物制劑關(guān)注度的提高，2021年至2027年SCT的市場(chǎng)規(guī)模將以超過(guò)10.6%的復(fù)合年增長(zhǎng)率 (CAGR) 增長(zhǎng)。

然而， SCT的發(fā)展也面臨著限制因素。例如，PSC的倫理問(wèn)題及其固有特性（包括致瘤性和免疫原性）限制了其使用。此外，MSCs的穩(wěn)定性、分化和運(yùn)輸?shù)牟灰恢拢约芭R床前和臨床研究之間的差異，給SCT的應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。所有這些挑戰(zhàn)都可能對(duì)SCT的市場(chǎng)發(fā)展產(chǎn)生不利影響。

干細(xì)胞療法相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定現(xiàn)狀

SCT無(wú)論在疾病治療還是市場(chǎng)規(guī)模上都取得了令人矚目的成就。然而，SCT包含一個(gè)完整而復(fù)雜的過(guò)程，涉及細(xì)胞采集、培養(yǎng)、運(yùn)輸、檢測(cè)等多個(gè)環(huán)節(jié)。任何一個(gè)環(huán)節(jié)操作不規(guī)范都可能影響SCT的實(shí)際治療效果。因此，建立干細(xì)胞研究和產(chǎn)業(yè)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于SCT的健康發(fā)展至關(guān)重要。只有這樣，才能根據(jù)合理的科學(xué)原理，確保對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品、生產(chǎn)設(shè)施、治療效果和市場(chǎng)趨勢(shì)進(jìn)行順利、高效的評(píng)估。

ISO的SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

目前，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作主要在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）進(jìn)行。ISO是一個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定組織，由來(lái)自167個(gè)不同國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)組成。它制定的標(biāo)準(zhǔn)得到了世界各地國(guó)際專家的認(rèn)可。ISO下設(shè)250多個(gè)技術(shù)委員會(huì)（TC），負(fù)責(zé)制定大部分ISO標(biāo)準(zhǔn)。其中，參與SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定的TC主要是ISO/TC276Biotechnology。ISO/TC276已發(fā)布26項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，其中12項(xiàng)與細(xì)胞治療相關(guān)。這些標(biāo)準(zhǔn)包括四個(gè)方面。

• 首先，這些標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了人骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMSCs）、人和小鼠PSCs以及人臍帶血源性間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSCs）生物庫(kù)的要求，包括生物源材料和相關(guān)數(shù)據(jù)的收集、分離、培養(yǎng)、表征、質(zhì)量控制、冷凍保存、儲(chǔ)存、解凍、處置、分配和運(yùn)輸。值得注意的是，列出了培養(yǎng)和使用人和小鼠PSC的各種要求和規(guī)定的文件被命名為ISO24603，這也是ISO第一個(gè)干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
• 其次，標(biāo)準(zhǔn)提供了細(xì)胞的一般要求，包括細(xì)胞運(yùn)輸和細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及細(xì)胞治療產(chǎn)品的測(cè)試和表征。
• 第三，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了治療用細(xì)胞制造中使用的設(shè)備系統(tǒng)和輔助材料的基本要求和一般考慮因素。它們適用于單獨(dú)或組合使用的任何單元操作系統(tǒng)，用于制造治療用途的細(xì)胞，以及用于細(xì)胞加工和與活性物質(zhì)接觸的材料。
• 第四，還有文件不僅規(guī)定了生物樣本庫(kù)的能力、公正性和一致運(yùn)行的一般要求，而且還規(guī)定了生物樣本庫(kù)中所有生物材料處理方法的驗(yàn)證和驗(yàn)證的一般要求。這些標(biāo)準(zhǔn)為SCT行業(yè)的健康發(fā)展提供了保障。與細(xì)胞治療相關(guān)的ISO標(biāo)準(zhǔn)不僅包括已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)，還包括正在制定的標(biāo)準(zhǔn)。?

ISO/TC276生物技術(shù)正在制定的15個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中，有5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)與SCT相關(guān)。一方面，這些標(biāo)準(zhǔn)包括對(duì)特定類型干細(xì)胞的要求。例如，名為ISO/WD18162的文件規(guī)定了人類NSC (hNSC) 生物樣本庫(kù)的要求，包括hNSC的分化、培養(yǎng)、表征、質(zhì)量控制、儲(chǔ)存、解凍和運(yùn)輸?shù)囊?。?yīng)當(dāng)指出的是，本文件適用于對(duì)用于生命科學(xué)研究和開(kāi)發(fā)的 hNSC進(jìn)行生物樣本庫(kù)的所有組織，不適用于用于人類體內(nèi)應(yīng)用、臨床應(yīng)用或治療用途的hNSC。

另一方面，這些標(biāo)準(zhǔn)還涵蓋了細(xì)胞的一般要求，包括細(xì)胞形態(tài)分析、活力分析和包裝設(shè)計(jì)，以及干細(xì)胞數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)互操作性要求。其中，細(xì)胞形態(tài)分析和活力分析的要求主要適用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞。

無(wú)論是已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)還是正在制定的標(biāo)準(zhǔn)，都對(duì)SCT流程的多個(gè)環(huán)節(jié)都做出了詳細(xì)的規(guī)定。ISO標(biāo)準(zhǔn)是世界各地專家智慧的結(jié)晶。它們可以有效提高SCT的標(biāo)準(zhǔn)化程度，對(duì)整個(gè)行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化和人類健康具有重要意義（表2）。

國(guó)際組織SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

為了及時(shí)有效地補(bǔ)充和更新相關(guān)SCT標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)成立了一些國(guó)際組織來(lái)協(xié)助標(biāo)準(zhǔn)的制定。血液和生物治療促進(jìn)協(xié)會(huì)（AABB，以前稱為美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)）是一個(gè)國(guó)際性非營(yíng)利組織，代表輸血醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療領(lǐng)域的個(gè)人和機(jī)構(gòu)。 

AABB為采購(gòu)、加工、儲(chǔ)存和/或分銷細(xì)胞治療產(chǎn)品的機(jī)構(gòu)制定標(biāo)準(zhǔn)并對(duì)其進(jìn)行認(rèn)證。細(xì)胞治療服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)概述了任何類型細(xì)胞治療產(chǎn)品（包括UCMSC服務(wù)、HSC服務(wù)、體細(xì)胞服務(wù)和細(xì)胞治療臨床服務(wù)）的捐贈(zèng)者資格以及收集、處理、存儲(chǔ)和管理的要求。與AABB類似，細(xì)胞治療認(rèn)證基金會(huì) (FACT) 在UCMSC的質(zhì)量管理方面也十分完善且成熟。

FACT是由國(guó)際細(xì)胞與基因治療學(xué)會(huì)（ISCT）和美國(guó)移植與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）共同創(chuàng)立的非營(yíng)利組織，為細(xì)胞療法的高質(zhì)量發(fā)展制定標(biāo)準(zhǔn)。FACT制定的標(biāo)準(zhǔn)中，與SCT相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)主要包括造血細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)、臍帶血庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)、通用標(biāo)準(zhǔn)。?這些標(biāo)準(zhǔn)的范圍包括HSC、來(lái)自任何造血組織來(lái)源（BM、PB、UC和胎盤(pán)血）的有核細(xì)胞或單核細(xì)胞、從非造血來(lái)源收集的細(xì)胞以及從造血來(lái)源收集的用于非同源用途的細(xì)胞。FACT標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容全面，不僅涵蓋了細(xì)胞制劑臨床應(yīng)用前的采集、加工、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和管理等各個(gè)階段，而且涵蓋了臨床應(yīng)用的全過(guò)程。ISCT不僅參與了FACT標(biāo)準(zhǔn)的制定，還獨(dú)立制定了SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，包括MSCs的最低標(biāo)準(zhǔn)和免疫學(xué)表征。與ISCT類似，國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）作為從事干細(xì)胞研究的重要國(guó)際專業(yè)組織，為SCT制定了很高的標(biāo)準(zhǔn)。自2006年以來(lái)，ISSCR已發(fā)布了四份關(guān)于干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化的指南，促進(jìn)了干細(xì)胞領(lǐng)域的科學(xué)探究和倫理考慮。

在歐洲，歐盟委員會(huì)通過(guò)建立歐洲藥品和保健質(zhì)量理事會(huì) (EDQM) 制定與細(xì)胞移植相關(guān)的指導(dǎo)和標(biāo)準(zhǔn)。EDQM出版的歐洲藥典 (Ph. Eur.) 包含多項(xiàng)細(xì)胞治療的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，例如細(xì)胞計(jì)數(shù)和活力測(cè)定、細(xì)胞制劑的微生物學(xué)檢查以及細(xì)胞治療產(chǎn)品原材料的生產(chǎn)。

其中發(fā)布的官方標(biāo)準(zhǔn)為SCT的質(zhì)量控制提供了基礎(chǔ)。為了確保人體應(yīng)用的組織和細(xì)胞的質(zhì)量和安全，EDQM也發(fā)布了相應(yīng)的指南。最新指南不僅包含適用于參與組織和細(xì)胞捐贈(zèng)、采購(gòu)、檢測(cè)、加工、保存、儲(chǔ)存和分配的所有組織機(jī)構(gòu)和組織的一般要求，還包含針對(duì)各種組織和細(xì)胞類型的具體指南和要求。

然而，歐洲制定的SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并不能完全適用于其他國(guó)家或地區(qū)。為了實(shí)現(xiàn)更廣泛地區(qū)的藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，歐洲、日本和美國(guó)的組織代表討論并成立了國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）。所有ICH指南的主題分為四類：質(zhì)量指南、安全指南、功效指南和多學(xué)科指南。他們將確保安全、有效和高質(zhì)量藥物的開(kāi)發(fā)和注冊(cè)（表3）。

國(guó)家組織制定的SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

世界各國(guó)都在以單一標(biāo)準(zhǔn)追求全球自由貿(mào)易，但在當(dāng)前形勢(shì)下實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)確實(shí)不容易。一方面，現(xiàn)有的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)很難覆蓋SCT的全過(guò)程。另一方面，不同國(guó)家的具體情況差異很大，同一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不一定適用于所有國(guó)家。因此，各國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)在采用ISO標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，也會(huì)根據(jù)自己的實(shí)際需要對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整和補(bǔ)充，以建立國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（BSI）成立于1901年，是世界上第一個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)，也是英國(guó)政府指定的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)。為了促進(jìn)英國(guó)干細(xì)胞研究的快速發(fā)展，BSI公開(kāi)發(fā)布了多項(xiàng)SCT相關(guān)規(guī)范文件，幫助提高細(xì)胞產(chǎn)品、服務(wù)和系統(tǒng)的質(zhì)量和安全性。這些文件不僅涵蓋了細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)行業(yè)相關(guān)法規(guī)中的術(shù)語(yǔ)和定義，還為基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供了指導(dǎo)和建議。

同樣，德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化研究所 (DIN) 是德國(guó)和全球標(biāo)準(zhǔn)化的獨(dú)立平臺(tái)，代表德國(guó)在國(guó)際組織中的利益。DIN發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了生物庫(kù)中儲(chǔ)存生物材料的樣品容器的一般要求。

法國(guó)正?；瘏f(xié)會(huì) (AFNOR) 代表法國(guó)在歐洲和國(guó)際層面的立場(chǎng)。AFNOR進(jìn)行的2021年調(diào)查顯示，在受委托擔(dān)任秘書(shū)處職責(zé)的委員會(huì)數(shù)量方面，法國(guó)位居第二，僅次于德國(guó)。除了采用ISO和歐洲標(biāo)準(zhǔn)外，AFNOR還發(fā)布純法國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。早在1986年，AFNOR 就發(fā)布了生物技術(shù)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)涵蓋術(shù)語(yǔ)和定義、生物樣本庫(kù)和生物資源中心、分析方法、生物過(guò)程、數(shù)據(jù)處理和計(jì)量等五個(gè)方面。然后在2016年，AFNOR 發(fā)布了一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)不是細(xì)胞培養(yǎng)手冊(cè)，而是提供了允許生產(chǎn)用于動(dòng)物健康病毒學(xué)或血清學(xué)診斷的細(xì)胞培養(yǎng)物的要求和建議。

美國(guó)已經(jīng)建立了相對(duì)完善的細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)化干系。為了實(shí)現(xiàn)低成本、大規(guī)模、可復(fù)制、高質(zhì)量的細(xì)胞制造，美國(guó)國(guó)家細(xì)胞制造聯(lián)盟（NCMC）起草了相關(guān)的細(xì)胞制造指南，明確將標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)列為美國(guó)未來(lái)發(fā)展的重要戰(zhàn)略方向之一。

美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)（ANSI）是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織在美國(guó)的唯一代表，但它并不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)制定組織。相反，美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（ANSI）通過(guò)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)制定組織（SDOs）的程序和批準(zhǔn)其文件來(lái)制定美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（ANS）。制定SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的SDO主要包括美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì) (ASTM)、臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì) (CLSI) 和腸外用藥協(xié)會(huì) (PDA)。ASTM 制定的標(biāo)準(zhǔn)包括SCT的多項(xiàng)內(nèi)容，如成骨細(xì)胞分化、增殖、細(xì)胞計(jì)數(shù)和表征、材料粘附、細(xì)胞效力測(cè)定等。美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）具有很大的影響力，其標(biāo)準(zhǔn)不僅被美國(guó)采用，也被世界上許多國(guó)家采用。CLSI制定的標(biāo)準(zhǔn)主要涉及細(xì)胞免疫學(xué)分析。PDA也發(fā)布了適用于自體細(xì)胞治療和異體細(xì)胞治療的細(xì)胞治療控制策略標(biāo)準(zhǔn)。

在亞洲，與其他鄰國(guó)相比，日本、韓國(guó)和中國(guó)近年來(lái)在SCT領(lǐng)域發(fā)展迅速，這得益于其政府對(duì)再生醫(yī)學(xué)的大力支持。在日本，日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（JISC）發(fā)布了關(guān)于生物技術(shù)詞匯和細(xì)胞冷凍保存容器的標(biāo)準(zhǔn)。

在韓國(guó)，韓國(guó)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)局 (KATS) 還發(fā)布了細(xì)胞治療物質(zhì)安全測(cè)試的通用指南。

中國(guó)公布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容比較豐富。這些標(biāo)準(zhǔn)包括特定細(xì)胞的規(guī)格要求，以及細(xì)胞純度、計(jì)數(shù)、交叉污染和無(wú)菌測(cè)試。

• 吉林中科生物工程股份有限公司參與制定：《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規(guī)范》

還有許多國(guó)家制定了與SCT相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，如法國(guó)、瑞典、澳大利亞、新西蘭等。除國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)外，各國(guó)還可能有團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)將在特定領(lǐng)域補(bǔ)充國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。在世界各國(guó)的努力下，SCT的標(biāo)準(zhǔn)化日益完善（表4）。

結(jié)論

在再生醫(yī)學(xué)新時(shí)代，SCT的出現(xiàn)代表了生物醫(yī)學(xué)的突破性發(fā)展。干細(xì)胞憑借其強(qiáng)大的再生和修復(fù)能力，使逆轉(zhuǎn)許多疑難雜癥成為可能。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，SCT在臨床研究和市場(chǎng)規(guī)模方面取得了令人矚目的成就。SCT行業(yè)的健康快速發(fā)展離不開(kāi)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)所發(fā)揮的積極引導(dǎo)作用。

干細(xì)胞療法標(biāo)準(zhǔn)包括三個(gè)層次：ISO標(biāo)準(zhǔn)、區(qū)域組織標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。這些制定的標(biāo)準(zhǔn)有效協(xié)調(diào)了不同國(guó)家和地區(qū)之間的藥物研發(fā)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，避免了標(biāo)準(zhǔn)活動(dòng)的重疊，提高了干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的應(yīng)用效率。然而，SCT的標(biāo)準(zhǔn)化仍處于起步階段。標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方向分散，尚缺乏覆蓋SCT各個(gè)方面的完整標(biāo)準(zhǔn)化體系，這對(duì)SCT的臨床應(yīng)用產(chǎn)生了負(fù)面影響。

隨著干細(xì)胞相關(guān)研究的不斷深入和逐漸成熟，SCT標(biāo)準(zhǔn)化體系的建設(shè)也不斷完善。標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制可以確保SCT的安全性和有效性。相信在不久的將來(lái)，SCT將真正實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究到大規(guī)模臨床的轉(zhuǎn)變。

參考資料：Zhang J, Suo M, Wang J, et al. Standardisation is the key to the sustained, rapid and healthy development of stem cell-based therapy. Clin Transl Med. 2024; 14:e1646. https://doi.org/10.1002/ctm2.1646

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