概括：使用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）進(jìn)行骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)內(nèi)治療已顯示出良好的結(jié)果，并且正在越來(lái)越多地在臨床中實(shí)施。自體干細(xì)胞是治療的主要來(lái)源，但與細(xì)胞擴(kuò)增、患者年齡和急性治療相關(guān)的問(wèn)題引發(fā)了對(duì)同種異體MSC的需求。然而，在第一次至第二次治療中使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞時(shí)，報(bào)告了有問(wèn)題的免疫反應(yīng)，如疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、蕁麻疹和MSC破壞。正如本綜述所述，在決定自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療時(shí)需要考慮多種因素。

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骨關(guān)節(jié)炎是一種疼痛、退行性和炎癥性關(guān)節(jié)疾病。不幸的是，尚無(wú)有效治愈或減緩疾病的治療方法，但近幾十年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療在關(guān)節(jié)愈合、延緩疾病進(jìn)展和緩解疼痛方面顯示出良好的效果。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)直接分化、局部祖細(xì)胞的旁分泌激活以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)使環(huán)境變得更有利于愈合來(lái)發(fā)揮作用。在臨床上，自體間充質(zhì)干細(xì)胞主要用于骨關(guān)節(jié)炎治療，但與細(xì)胞增殖、患者年齡和急性治療相關(guān)的問(wèn)題引發(fā)了對(duì)同種異體干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的渴望。

同種異體移植的一個(gè)挑戰(zhàn)是潛在的免疫異物反應(yīng)，當(dāng)受體的免疫細(xì)胞識(shí)別出細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）與其自身不同時(shí)，就會(huì)引發(fā)這種反應(yīng)。MHC有兩個(gè)類別（I和II），又分為幾個(gè)人類白細(xì)胞抗原亞類。

歷來(lái)認(rèn)為MSC不含MHCII類，并且具有非常低水平的MHCI類，利用MHCI類，它們可以逃避/最小化T細(xì)胞識(shí)別和不需要的免疫反應(yīng)，理論上允許同種異體干細(xì)胞治療。然而，最近的研究表明，不幸的是情況并非總是如此，因?yàn)橐言贛SC表面鑒定出I類和II類MHC的異質(zhì)類型。體外研究表明，在炎癥因子刺激后，間充質(zhì)干細(xì)胞中MHCII類的表達(dá)上調(diào)，而炎癥因子在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中升高。MHC錯(cuò)配可能會(huì)在同種異體治療期間引起免疫反應(yīng)，這已在從第一次治療到第二次治療的重復(fù)治療中得到證實(shí)（圖1）。

用于治療骨關(guān)節(jié)炎的同種異體、市售人類干細(xì)胞產(chǎn)品目前正在歐盟開發(fā)，并已在亞洲和歐盟市場(chǎng)上銷售。自體和同種異體干細(xì)胞療法越來(lái)越多地用于骨關(guān)節(jié)炎患者，使得對(duì)相關(guān)優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)以及為個(gè)體患者選擇最合適的治療方法而需要考慮的因素進(jìn)行基于證據(jù)的討論變得非常重要。因此，這篇狀態(tài)文章的目的是闡明自體干細(xì)胞與異體干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎

從各種類型的組織（包括脂肪組織和骨髓）中收獲的間充質(zhì)干細(xì)胞用于骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)內(nèi)治療。臨床研究表明，其具有積極作用，可降低疼痛評(píng)分、減少軟骨破壞，并且在一些研究中還可以增加再生軟骨的形成。

目前，自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療主要用于骨關(guān)節(jié)炎患者，即從患者自身采集干細(xì)胞。從這里開始，干細(xì)胞要么直接在手術(shù)室中進(jìn)行一步操作，例如微碎片脂肪組織和濃縮骨髓抽吸物，要么在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)一步純化和增殖后使用。與擴(kuò)增MSC治療（通常為10-100×106）相比，一步程序中的干細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較低（通常<1×106） 。

對(duì)擴(kuò)增細(xì)胞的MSC劑量反應(yīng)研究表明，較高劑量在骨關(guān)節(jié)炎治療中具有更好的長(zhǎng)期效果。因此，通過(guò)注射前細(xì)胞的體外增殖可以潛在地改善間充質(zhì)干細(xì)胞治療。細(xì)胞的增殖需要良好的生產(chǎn)實(shí)踐實(shí)驗(yàn)室以及多個(gè)監(jiān)管許可。此外，細(xì)胞增殖既耗時(shí)又昂貴，因此排除了用增殖的自體細(xì)胞進(jìn)行急性治療。這可能是有問(wèn)題的，因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0373b3" class="has-inline-color">間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎已顯示出主要在骨關(guān)節(jié)炎早期階段的軟骨保護(hù)和再生效果。

研究還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的分裂能力有限，大量的細(xì)胞復(fù)制會(huì)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，使它們無(wú)法再形成軟骨和骨組織，而是變得“衰老”（衰老）并分泌抑制性信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)對(duì)周圍細(xì)胞的影響。因此，起始材料中的細(xì)胞數(shù)量必須足夠高，以便大規(guī)模生產(chǎn)不會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損害。

如果使用自體高劑量間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行重復(fù)治療時(shí)細(xì)胞需求較高，則MSC有限的增殖能力可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，這可能會(huì)延長(zhǎng)積極的治療效果。在I/II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Matas等人表明，在12個(gè)月的隨訪中，兩次MSC治療膝骨關(guān)節(jié)炎（間隔6個(gè)月）比單次治療對(duì)疼痛評(píng)分有更好的效果。然而， Freitag等人在比較膝骨關(guān)節(jié)炎的一種或兩種MSC治療方法時(shí)發(fā)現(xiàn)疼痛評(píng)分沒(méi)有差異。然而， Freitag等人的研究使用的MSC (100 ×106) 是Matas等人(20×106)的五倍，這可能是一個(gè)促成因素。

多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量隨著供體年齡的增加而下降，通常在50歲左右報(bào)告顯著下降。一些研究表明沒(méi)有年齡影響，并且與骨髓MSC相比，脂肪組織MSC對(duì)衰老的敏感性較低。因此，細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞增殖可能是自體治療中的限制因素，而在同種異體治療中，這不是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)楫愺w治療中可以使用來(lái)自多個(gè)（年輕）供體的細(xì)胞。因此，在自體治療和干細(xì)胞類型的選擇時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡，這可能是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎經(jīng)常發(fā)生在老年患者中。

自體治療的明顯優(yōu)勢(shì)是異物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最小化，并且無(wú)需篩選供體兼容性（表1）。與培養(yǎng)細(xì)胞相比，封閉式自體一步式手術(shù)所需的監(jiān)管許可更少，感染風(fēng)險(xiǎn)也更低。Wiggers等人進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括408名膝骨關(guān)節(jié)炎患者的14項(xiàng)自體MSC治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中進(jìn)行了1次 (79%)、2次 (14%) 或3次 (7%) 關(guān)節(jié)內(nèi)治療。研究表明，治療一年后，與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后26項(xiàng)患者報(bào)告的結(jié)果測(cè)量 (PROM) 中有19項(xiàng) (73%) 顯著改善。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常質(zhì)量參差不齊，其中一些試驗(yàn)存在較高的結(jié)果偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但在治療后四年內(nèi)，任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基本上都未報(bào)告自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療的顯著副作用。

同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎

商業(yè)化的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎將很有吸引力。單次注射同種異體MSC已用于多項(xiàng)骨關(guān)節(jié)炎研究，臨床改善且無(wú)明顯副作用。

• Copp等人的一項(xiàng)審查表明，六分之五 (83%) 的骨關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)采用同種異體、擴(kuò)展MSC治療，導(dǎo)致PROM顯著改善。當(dāng)用自體MSC治療時(shí)，這個(gè)數(shù)字是九分之八 (89%)。然而， 
• Frisbie等人的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，與同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療相比，單次注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞可以對(duì)軟骨損傷產(chǎn)生更好的再生反應(yīng)，增加骨贅和軟骨形成，但在大多數(shù)參數(shù)上，這種治療并不比僅注射纖維蛋白凝膠明顯更好。
• de Windt等人的I期研究進(jìn)一步表明，通過(guò)用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療軟骨損傷獲得的再生組織僅由患者自身的DNA組成，并且同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的主要作用是通過(guò)旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)。

然而，MHC錯(cuò)配已被證明會(huì)導(dǎo)致重復(fù)同種異體治療的免疫反應(yīng)。同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療的副作用包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、蕁麻疹和MSC破壞。這是有問(wèn)題的，因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎的重復(fù)MSC治療可能會(huì)產(chǎn)生更好的長(zhǎng)期結(jié)果。

如果MSC暴露于骨關(guān)節(jié)炎樣炎癥刺激，它們也可以上調(diào)其MHCII類表達(dá)。Oh等人的一項(xiàng)研究表明，在正常生長(zhǎng)條件下，1.1%的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表面具有II類MHC，但在腫瘤壞死因子-α的炎癥刺激后，這種情況上調(diào)至28.7%的間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中的濃度增加。這使得僅使用MHCII類陰性MSC進(jìn)行同種異體治療存在問(wèn)題，因?yàn)镸SC在注射到骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)后將暴露于炎癥。然而，通過(guò)敲除I類和II類MHC的基因操作，使該基因不再存在于MSC中，已顯示出MSC在移植到不匹配的免疫活性小鼠后具有存活的潛力。

在治療前可以對(duì)患者和供體進(jìn)行單倍型分析和匹配，但涉及一個(gè)耗時(shí)且昂貴的過(guò)程，這就是為什么目前在同種異體細(xì)胞的臨床骨關(guān)節(jié)炎研究中沒(méi)有進(jìn)行這種操作。此外，由于MSC增殖能力有限，同種異體治療通常包含來(lái)自多個(gè)供體的MSC，這使得完全匹配變得困難。特征明確的干細(xì)胞庫(kù)可以幫助解決這個(gè)問(wèn)題。

細(xì)胞記憶被進(jìn)一步認(rèn)為是同種異體異物反應(yīng)的原因。

• 2014年， Ryan等人表明，在同種異體大鼠模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致其基因表達(dá)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致它們失去免疫抑制能力，并被同種異體T細(xì)胞降解。細(xì)胞發(fā)起的免疫反應(yīng)。分化的人類間充質(zhì)干細(xì)胞在體外也失去了免疫抑制能力。未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞在大鼠模型中引起的免疫反應(yīng)明顯較低，但在再生關(guān)節(jié)治療中，立即需要間充質(zhì)干細(xì)胞的高分化能力，這與它們的旁分泌信號(hào)一起可以促進(jìn)關(guān)節(jié)的再生。可能需要不良免疫抑制類固醇治療來(lái)降低異物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

同種異體療法的優(yōu)點(diǎn)是一種更加標(biāo)準(zhǔn)化和經(jīng)過(guò)測(cè)試的治療方法，可以快速使用 – 最好來(lái)自最佳供體。從具有高干細(xì)胞潛力的（年輕）供體中選擇間充質(zhì)干細(xì)胞是可能的，這可能會(huì)改善（老年）骨關(guān)節(jié)炎患者的治療效果。來(lái)自多個(gè)供體的細(xì)胞也可以用于商業(yè)用途的大規(guī)模細(xì)胞增殖（表1）。

討論與結(jié)論

使用自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎已顯示出有希望但各不相同的結(jié)果。這可能是由于研究設(shè)計(jì)、患者年齡、采集組織和方法、MSC劑量、治療次數(shù)等方面的差異所致。

據(jù)報(bào)道，使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)患者來(lái)說(shuō)是安全的，而同種異體治療可能會(huì)發(fā)生免疫異物反應(yīng)，特別是重復(fù)注射。如果自體治療遇到困難，例如患者年齡較大和迫切需要治療，可以考慮單一同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

目前，關(guān)于自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎患者的普遍使用尚無(wú)定論。用間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎仍必須被視為實(shí)驗(yàn)性的，并且只能在受控的環(huán)境中進(jìn)行，并對(duì)患者進(jìn)行結(jié)構(gòu)化的隨訪。

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