盡管經過了數十年的研究，干細胞療法在商業(yè)化方面仍然面臨挑戰(zhàn)。干細胞治療市場一直在努力獲得批準，而高昂的價格使得那些真正實現商業(yè)化的產品很難產生銷售。此外，將外來活細胞引入人體這樣復雜的系統(tǒng)是一項具有挑戰(zhàn)性的任務。

考慮到這些挑戰(zhàn)，一些干細胞公司已將重點擴大到外泌體療法的開發(fā)。外泌體是內體來源的細胞外囊泡 (EV)，大小范圍在30至100納米 (nm) 之間。它們由所有細胞類型分泌，包括但不限于干細胞。

外泌體治療的再生益處

一些研究人員現在認為，干細胞療法的再生益處至少部分是由這些細胞分泌的外泌體介導的。這些外泌體可以很容易地從生物反應器內培養(yǎng)的干細胞中收獲，純化為藥物產品，然后注入患者體內。從這個角度來看，外泌體比整個細胞更簡單、更安全、更容易運輸。與干細胞療法相比，它們的風險也較小，因為它們不需要使用完整細胞。

由于外泌體是細胞分泌的囊泡，它們不具備轉化為惡性細胞的能力，也不會觸發(fā)免疫反應。一個例子是幾十年來醫(yī)院進行的數千次輸血。雖然輸血時必須選擇匹配的血型，但血漿中存在的數萬億外泌體不需要匹配。

外泌體比整個細胞小得多，它們可以輕松地在全身循環(huán)并到達需要愈合的部位。公司還開發(fā)了強大而可靠的技術來生產藥物級外泌體作為下一代無細胞治療劑。

外泌體治療的臨床進展

近年來，一些大學和研究醫(yī)院利用外泌體進行了小規(guī)模的一期臨床試驗。到目前為止，只有 Aegle Therapeutics、Exopharm Ltd、United Therapeutics、Avalon Globocare（納斯達克股票代碼：AVCO）、Organicell 和 Direct Biologics 等少數公司已經達到了將外泌體療法轉化為人體試驗的關鍵點。

2018年5月11日，Aegle Therapeutics宣布FDA已批準其首個IND申請，啟動針對嚴重二度燒傷患者的外泌體臨床試驗。該公司于2018年底啟動了其主導產品AGLE-102的1/2a期試驗，使Aegle成為首家獲得FDA批準進入人體臨床試驗的細胞外囊泡 (EV) 公司。Aegle有兩種正在開發(fā)的產品，用于治療燒傷的AGLE-102和用于治療大皰性表皮松解癥 (EB) 的AGLE-103。

2020年1月28日，總部位于墨爾本的Exopharm宣布其人體臨床試驗的首次給藥，成為第一家測試外泌體傷口愈合治療能力的公司。其第一階段研究正在測試Exopharm的Plexaris產品，這是一種來自血小板的外泌體的無細胞制劑，在臨床前動物研究中證明了再生作用，可以改善傷口閉合并減少疤痕。

2019 年6月26 日，United Therapeutics宣布批準一項基于外泌體的針對支氣管肺發(fā)育不良 (BDP) 療法的 I 期試驗，支氣管肺發(fā)育不良 (BDP) 是接受輔助通氣和補充氧氣的早產兒中常見的疾病。BDP的特點是肺部生長和發(fā)育停滯，對健康的影響可能持續(xù)到成年。

同樣，Org??anell正在開發(fā)Zofin ?，這是一種源自圍產期來源的無細胞生物治療劑，旨在保留天然存在的外泌體。迄今為止，Organicell已從美國FDA獲得了Zofin?（一種源自圍產期來源的外泌體治療藥物）的18個eIND（緊急IND）。

美國FDA還批準Organicell進行四項 I/II 期隨機、安慰劑對照試驗，研究Zofin ?治療慢性阻塞性肺病 (COPD)、骨關節(jié)炎 (OA)、COVID-19和COVID Long Haulers的治療潛力，因為以及針對輕度至中度 COVID-19 完成并發(fā)布的擴展訪問試驗。

此外，Direct Biologics獲得美國FDA批準，可根據新藥研究 (IND) 申請進行臨床試驗，使用其ExoFlo?產品治療COVID-19誘發(fā)的 ARDS。Direct Biologics似乎是唯一一家獲得 IND 批準用于全系列COVID-19適應癥（包括 ARDS）的外泌體公司。Direct Biologics目前正在對其ExoFlo?細胞外囊泡產品進行多中心、隨機臨床試驗。近日，該公司宣布美國FDA授權其將正在進行的ExoFlo?3期臨床試驗擴大到全因中度至重度 ARDS。

在其他有希望的消息中，Evox Therapeutics 擁有七種基于外泌體的治療產品候選產品。其候選藥物有潛力解決溶酶體貯積癥 (LSD)（全球發(fā)病率接近五千分之一）以及遺傳性疾病，包括先天性代謝錯誤 (IEM)。該公司的技術涉及將藥物和組織靶向蛋白裝載到外泌體的表面上。

Codiak BioSciences 的產品線包括不同治療領域的八種候選產品。其engEx平臺專注于工程外泌體以靶向免疫疾病、代謝和纖維化疾病、神經退行性疾病、癌癥和罕見疾病。

有趣的是，Aethlon Medical正在采取不同的方法——去除外泌體用于治療目的。Aethlon開發(fā)了一種治療性血液濾過技術，通過親和附著捕獲并去除循環(huán)病毒和促癌外泌體。其 Hemopurifier?設備正在FDA批準的臨床研究中進行評估。Aethlon還擁有Exosome Sciences, Inc. 的多數股權 (80%)，該公司發(fā)現外泌體生物標志物以診斷癌癥和神經系統(tǒng)疾病進展。

外泌體療法的商業(yè)化

盡管取得了所有這些令人興奮的進展，但尚未有外泌體療法獲得市場批準，盡管目前處于 III 期和 IV 期試驗的五種外泌體候選產品有望在不久的將來獲得市場批準。最后，兩種使用外泌體技術的診斷測試，即用于前列腺癌的 ExoDx Prostate IntelliScore 測試和用于非小細胞肺癌的 Guardant 360 CDx 測試，已獲得美國 FDA 批準并可商業(yè)化。

外泌體科學研究和臨床試驗的比例也在上升，預示著外泌體療法的光明前景。目前，全球至少有118家公司正在開發(fā)各種外泌體治療、診斷、研究產品和制造技術。

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