盡管在使用藥物和腎臟替代療法管理慢性腎臟病 (CKD) 方面取得了進(jìn)展，但CKD仍然是一個(gè)重要的健康問(wèn)題。腎臟的再生能力有限，通常無(wú)法有效防止纖維化的進(jìn)展。不幸的是，目前可用的藥物無(wú)法阻止慢性腎病中的組織損傷。

因此，慢性腎臟病最終可能發(fā)展為終末期腎病，慢性腎臟病患者的發(fā)病率和死亡率居高不下。已經(jīng)做出很多努力來(lái)確定新療法以延緩CKD中的腎損傷。在這些努力中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其潛在的治療效果而備受關(guān)注，這些細(xì)胞在幾年前就與腎臟疾病有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療慢性腎病方面的有效性，已在臨床前模型和系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)中得到廣泛研究，表明結(jié)果很有希望。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的潛力由多種機(jī)制介導(dǎo)，例如通過(guò)分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用、激活調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，以及通過(guò)分泌抗凋亡、抗纖維化和上調(diào)腎細(xì)胞因子來(lái)增加細(xì)胞修復(fù)的能力。發(fā)育標(biāo)記以及 (圖1）。據(jù)推測(cè)，MSCs的這些多重功能導(dǎo)致了各種腎臟疾病模型的多方面策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床試驗(yàn)

在腎臟研究和臨床實(shí)踐一期中，Villanueva等人評(píng)估了注射自體脂肪組織來(lái)源的MSCs (AT-MSCs) 治療CKD 的有效性和安全性。他們將AT-MSCs靜脈輸注給6名CKD患者，劑量為1×10⁶/kg。該劑量是以前研究中最常用的劑量，并證明與不良事件無(wú)關(guān)。估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR)，通過(guò)腎臟疾病飲食改良法評(píng)估，公式為 20-40mL/min/1.73m²。

每位患者的CKD病因各不相同；

• 1) 局灶性和節(jié)段性腎小球硬化，
• 2) 免疫球蛋白A腎病，
• 3) 急性腎損傷后RIFLEL期，
• 4) 由干燥病引起的腎小管間質(zhì)性慢性腎炎，
• 5) 腎發(fā)育不良，
• 6) 高血壓性腎小球硬化。在入組前和研究期間，所有患者均接受藥物治療，包括腎素-血管緊張素阻滯劑。

結(jié)果，在1年的隨訪期間，所有患者均未檢測(cè)到不良反應(yīng)，并且在輸注間充質(zhì)干細(xì)胞后估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率有顯著下降。值得注意的是，在一些患者中檢測(cè)到尿蛋白排泄的顯著改善。

干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床案例

2019年12月，一名50歲的男性在用阿奇霉素治療上呼吸道感染后，出現(xiàn)了持續(xù)的雙側(cè)腰部疼痛、不適和腹瀉。

他于2020年1月在美國(guó)就醫(yī)。實(shí)驗(yàn)室分析顯示肌酐水平(6.2毫克/分升)、c反應(yīng)蛋白(74毫克/升)和鉀(6.4毫摩爾/升)升高。進(jìn)一步檢查包括腎活檢發(fā)現(xiàn)低IgA腎病。該患者進(jìn)行了數(shù)輪血液透析和環(huán)孢霉素治療，以及肺水腫和高血壓危象的治療。穩(wěn)定后，患者出院時(shí)肌酐水平為3.0 mg/dL。

2020年3月，患者前往巴拿馬干細(xì)胞研究所接受間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs)治療。

該患者在3天內(nèi)接受了總計(jì)1.2億個(gè)單位的間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射。在治療后一個(gè)月、兩個(gè)月和六個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行了隨訪。

患者對(duì)hUC-MSCs的輸注耐受性良好。在給藥期間或之后或任何隨訪中未報(bào)告任何不良事件。在1個(gè)月隨訪時(shí)，患者的血壓降至130/80 mmHg。他報(bào)告說(shuō)感覺“好多了”。在2個(gè)月隨訪時(shí)，血液檢查顯示血紅蛋白為15.3 g/dL，HCT為44.4%，他的肌酐水平已經(jīng)下降到1.03mg/dL。（肌酐正常????值：0.6 to 1.2mg/dL ）????

在6個(gè)月隨訪時(shí)，患者顯示血壓讀數(shù)正常(120/80 mmHg)。肌酐水平保持在1.0毫克/分升?；颊邎?bào)告稱，由于血壓改善，他不再服用硝苯地平。

在使用hUC-MSC后的幾個(gè)月中，患者經(jīng)歷了顯著且持續(xù)的改善。這種改善在hUC-MSC治療后的6個(gè)月隨訪中得以持續(xù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和自身免疫調(diào)節(jié)特性，起到改善了引發(fā)IgA腎病發(fā)作導(dǎo)致的異常免疫反應(yīng)的作用。同時(shí)，?間充質(zhì)干細(xì)胞的血管生成和再生特性，也對(duì)腎衰竭后的腎臟損傷起到再生修復(fù)的作用。

綜上所述，干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)證實(shí)了干細(xì)胞治療慢性腎病的有效性和安全性，通過(guò)MSCs的干預(yù)調(diào)節(jié)可改善腎纖維化，提高腎功能，為慢性腎病患者的臨床治療提供了新方法。

目前很少有臨床試驗(yàn)調(diào)查間充質(zhì)干細(xì)胞在治療各種類型慢性腎病患者中的安全性和治療潛力。大多數(shù)試驗(yàn)都是I期或II期研究，在患者數(shù)量和研究設(shè)計(jì)方面都有局限性（表1）。

考慮到生產(chǎn)合格的間充質(zhì)干細(xì)胞所需的復(fù)雜過(guò)程和昂貴的基礎(chǔ)設(shè)施，很難進(jìn)行大規(guī)模、精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。許多試驗(yàn)，包括這項(xiàng)研究，一致表明間充質(zhì)干細(xì)胞可能具有潛力，作為一種新的治療策略，與標(biāo)準(zhǔn)藥物療法相結(jié)合。間充質(zhì)干細(xì)胞要成為慢性腎病患者廣泛接受的治療選擇，還有很多問(wèn)題需要解決。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性腎病需要解決的問(wèn)題

首先，應(yīng)建立間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳劑量和輸注方法。與動(dòng)物模型不同，人類應(yīng)考慮采用非侵入性輸液方法。這就是為什么在以前的臨床試驗(yàn)中最常使用外周靜脈注射的原因。然而，在這種情況下，很大一部分輸注的 MSCs在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中可能會(huì)在肺或脾臟中被去除。因此，如果輸注低劑量的MSCs，我們不能期望獲得足夠的治療效果，因?yàn)橹挥猩倭縈SCs可以到達(dá)腎臟。同時(shí)，可以關(guān)聯(lián)高劑量的MSCs。在這方面，應(yīng)根據(jù)輸注方法確定最佳細(xì)胞數(shù)范圍。

其次，輸注后維持間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力也是一個(gè)重要問(wèn)題。由于低氧、炎癥和自由基等不良微環(huán)境，注射后MSC的有效性會(huì)降低。因此，在治療前提高M(jìn)SCs的質(zhì)量將是基于MSCs治療的創(chuàng)新策略。

第三，必須討論間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源。MSC的生成有三種可用來(lái)源；脂肪組織、臍帶血細(xì)胞和骨髓。

結(jié)論

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能會(huì)阻止和延緩慢性腎病組織損傷的進(jìn)展，并且已在臨床前研究中得到廣泛研究。如果能夠在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中評(píng)估這些有益效果，以及最佳細(xì)胞劑量和注射方法，間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源能夠標(biāo)準(zhǔn)化，間充質(zhì)干細(xì)胞將被接受為治療慢性腎病提供新療法。

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