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《自然》子刊:鄧宏魁團(tuán)隊(duì)建立全新胰島移植策略,解決干細(xì)胞治療糖尿病的關(guān)鍵難題

目前全球有約4.6億糖尿病患者,每年有420萬(wàn)人死于糖尿病,我國(guó)有近1.3億糖尿病患者。在1糖尿病中,胰島β細(xì)胞遭到機(jī)體免疫系統(tǒng)無(wú)情地破壞,部分或完全失去了分泌胰島素的功能,造成體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏,引起了血糖水平持續(xù)升高,于是糖尿病出現(xiàn)了。胰島移植可以使患者完全脫離胰島素注射,實(shí)現(xiàn)疾病治愈,是未來(lái)糖尿病治療的理想途徑。

胰島移植,雖可以改善患者的胰島素不足問(wèn)題,但是供源不足,臨床上無(wú)法大規(guī)模開(kāi)展。人多能干細(xì)胞具有自我更新和定向分化為功能性細(xì)胞的潛能,利用人多能干細(xì)胞來(lái)源的功能細(xì)胞有望用于多種重大疾病治療。

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基礎(chǔ)知識(shí)介紹

干細(xì)胞治療1型糖尿病,需要解決三個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題:

  • 如何獲得人多能干細(xì)胞,
  • 如何將人多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰島細(xì)胞,
  • 如何將胰島細(xì)胞移植到體內(nèi)。

胰島細(xì)胞來(lái)源策

2022年,鄧宏魁研究組建立了一種安全、簡(jiǎn)單、易于調(diào)控和標(biāo)準(zhǔn)化的人多能干細(xì)胞制備技術(shù),即化學(xué)重編程技術(shù),完全使用小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞(hCiPSC)。鄧宏魁研究組進(jìn)一步將hCiPSC定向誘導(dǎo)分化的胰島細(xì)胞(hCiPSC-islets),并在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中展示了hCiPSC-islets應(yīng)用于1型糖尿病治療的安全性和有效性。

在解決了人多能干細(xì)胞來(lái)源和定向分化兩個(gè)難題后,關(guān)鍵瓶頸是如何高效的將多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植回體內(nèi)、長(zhǎng)期發(fā)揮功能。

胰島細(xì)胞移植策略

臨床常用的胰島細(xì)胞移植策略是肝門(mén)靜脈移植,移植后胰島長(zhǎng)期定植于肝臟內(nèi)。2000年,加拿大阿爾伯塔大學(xué)Shapiro團(tuán)隊(duì)建立埃德蒙頓方案(Edmonton protocol),使接受胰島移植的1型糖尿病患者,完全脫離外源胰島素注射,血糖恢復(fù)至正常水平,實(shí)現(xiàn)了疾病的治愈。然而,肝臟門(mén)靜脈內(nèi)移植也有不足,存在較高的出血和凝血風(fēng)險(xiǎn);并且,胰島移植早期會(huì)發(fā)生瞬時(shí)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(IBMIR),導(dǎo)致胰島細(xì)胞大量死亡。同時(shí),移植后的胰島彌散分布于肝臟中,難以追蹤觀察,且不能被移除。胰島移植,迫切需要一種更理想的移植方案。

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全新胰島移植策略

2023年1月9日,北京大學(xué)鄧宏魁研究組、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組合作,在Nature Metabolism期刊發(fā)表一項(xiàng)題為:Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets 的研究論文。

本項(xiàng)研究:開(kāi)發(fā)了一個(gè)全新的胰島移植策略有效支持人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在體內(nèi)存活、功能成熟以及功能長(zhǎng)期維持。相較于傳統(tǒng)的胰島移植策略,該方案創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、移植物易于長(zhǎng)期追蹤觀察;更重要的是,多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞使用該方案移植到體內(nèi),細(xì)胞功能顯著優(yōu)于臨床常用的移植方案。

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研究思路和內(nèi)容

本研究中,研究者建立了全新的移植策略:腹直肌前鞘下移植。相較于門(mén)靜脈內(nèi)移植,腹直肌前鞘下移植優(yōu)勢(shì)明顯。首先,手術(shù)方案安全、易行,在B超引導(dǎo)下即可完成移植,移植過(guò)程無(wú)出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)。其次,移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空間,通過(guò)影像學(xué)手段可以對(duì)移植物進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制。

圖1:人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞腹直肌前鞘下移植示意圖

相較于其它腹腔外移植方案(皮下移植和肌肉內(nèi)移植),腹直肌鞘下移植能夠有效支持人多能干細(xì)胞(hCiPSC)分化胰島細(xì)胞的早期細(xì)胞存活和長(zhǎng)期功能維持。

圖2:三種移植策略比較

研究者將hCiPSC-islets輸注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下,所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善。

從移植后第6周開(kāi)始,空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小時(shí)血糖下降至10mM以下。移植后12周,糖化血紅蛋白(HbA1c)平均下降44%,到達(dá)健康猴水平;同時(shí),外源胰島素輸注量下降43%。

圖3:hCiPSC分化的胰島細(xì)胞植入腹直肌前鞘后,糖尿病猴血糖控制得到顯著改善

研究人員證實(shí),hCiPSC-islets移植后,內(nèi)源胰島素分泌水平大幅提升,且能夠響應(yīng)血糖濃度變化;與肝臟門(mén)靜脈移植相比,新移植方案胰島素標(biāo)志物(C肽)分泌水平提升5倍以上,其中一只糖尿病猴C肽分泌水平達(dá)到了健康人的水平

結(jié)果表明,未來(lái),在人多能干細(xì)胞分化胰島細(xì)胞臨床移植中,接受腹直肌鞘下移植有望使糖尿病患者可能完全脫離胰島素注射,實(shí)現(xiàn)1型糖尿病的治愈。

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文末小結(jié)

綜上所述,腹直肌前鞘下移植,是一種適于人多能干細(xì)胞分化胰島的移植的全新移植策略。其操作方法簡(jiǎn)單,移植相關(guān)不良反應(yīng)少,移植后多能干細(xì)胞分化胰島細(xì)胞高效存活、在體內(nèi)逐漸獲得成熟功能并長(zhǎng)期穩(wěn)定地維持其生理功能。腹直肌鞘下移植,成為未來(lái)人多能干細(xì)胞用于臨床糖尿病治療理想的移植策略。這個(gè)移植策略也可能被廣泛用于其它多種類(lèi)型的細(xì)胞的移植。

同期Nature Metabolism“研究簡(jiǎn)報(bào)(Research briefing)”對(duì)研究成果進(jìn)行了評(píng)價(jià):這項(xiàng)研究成果令人興奮。首先,該研究為胰島細(xì)胞移植提供了一個(gè)全新的部位,此部位便于移植且細(xì)胞容量大。其次,移植的胰島細(xì)胞在該部位存活和功能很好。此外,從臨床轉(zhuǎn)化的角度來(lái)看,研究在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)模型上實(shí)施,意義重大。

論文審稿專(zhuān)家之一,糖尿病研究領(lǐng)域的國(guó)際著名專(zhuān)家 Gordon Weir 教授對(duì)本項(xiàng)研究予以高度評(píng)價(jià):研究有力地證明了腹直肌前鞘下作為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)分化的胰島細(xì)胞的移植場(chǎng)所的潛在價(jià)值。這個(gè)移植位點(diǎn)可能擴(kuò)展應(yīng)用到任何來(lái)源的細(xì)胞移植。在該部位的移植組織的存活率和功能令人印象深刻。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s42255-022-00713-7

北京大學(xué)鄧宏魁教授、杜媛媛博士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠教授為論文共同通訊作者。梁振博士、孫東博士和魯帥堯博士為本論文的共同第一作者。婁晉寧教授,桂林大學(xué)附屬醫(yī)院眭維國(guó)教授、羅志峰教授,天津市第一中心醫(yī)院沈中陽(yáng)教授、王樹(shù)森教授,對(duì)本文作出重要貢獻(xiàn)。這項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心和浙江省“領(lǐng)雁”計(jì)劃的支持。

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