核心提示:勃起功能障礙(ED)是男性糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。目前可用的治療雖然可以改善癥狀,但無(wú)法修復(fù)受影響組織的損傷。干細(xì)胞具有更新和修復(fù)糖尿病勃起功能障礙中受損的內(nèi)皮細(xì)胞和陰莖組織的潛在能力。最近的研究在使用干細(xì)胞治療這種疾病方面提供了有希望的結(jié)果。本文回顧了這一研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展。
導(dǎo)致糖尿病勃起功能障礙的原因有哪些?
勃起期間發(fā)生三個(gè)關(guān)鍵過(guò)程:(1)神經(jīng)介導(dǎo)的動(dòng)脈流入;(2) 松弛海綿體內(nèi)的平滑肌,使血液充滿陰莖血管;(3) 靜脈阻塞以將血液保留在陰莖血管系統(tǒng)內(nèi)。
根據(jù)其機(jī)制,糖尿病誘發(fā)的勃起功能障礙的病理原因可分為幾個(gè)不同的類(lèi)別,即內(nèi)皮、神經(jīng)和內(nèi)分泌原因以及其他原因,例如心理和糖尿病相關(guān)感染和多種藥物處方。然而,所有這些功能障礙都可以交織在一起形成ED(圖1)。
勃起功能障礙的評(píng)估
勃起能力下降是ED患者最常見(jiàn)的癥狀。評(píng)估ED的標(biāo)準(zhǔn)方法是使用國(guó)際勃起功能指數(shù)5 (IIEF-5) 或勃起硬度評(píng)分 (EHS) 標(biāo)準(zhǔn)。IIEF-5有五個(gè)問(wèn)題可以用來(lái)評(píng)估一個(gè)人的性生活。該問(wèn)卷的敏感性為98%,特異性為88%。
此外,EHS 評(píng)分系統(tǒng)也可用于評(píng)估治療后 ED 的進(jìn)展,因?yàn)樵摿勘硎褂梅奖?。EHS量表將ED分為五個(gè)勃起能力等級(jí): (1) 如果陰莖沒(méi)有變化;(2)如果陰莖略有增大但沒(méi)有變硬;(3) 陰莖增大變硬但不能進(jìn)行性交;(4)陰莖增大、變硬,可以進(jìn)行性交,但未達(dá)到最大;(5) 如果陰莖增大并變硬到最大值。
在使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的各種研究中,ED的評(píng)估可以在分子和組織水平上進(jìn)行,從海綿體內(nèi)壓力測(cè)量開(kāi)始,使用某些標(biāo)記物評(píng)估血管生成過(guò)程,以及分析勃起組織概況,包括血管含量和平滑肌結(jié)構(gòu). 其他分子過(guò)程也可以用作ED評(píng)估的參數(shù)。
糖尿病性勃起功能障礙的治療方法
改變生活方式
為了在糖尿病ED中恢復(fù)勃起能力,必須采用許多改變生活方式的方法。長(zhǎng)期控制血糖水平很重要。關(guān)于持續(xù)的體育鍛煉,肥胖或超重糖尿病患者的體重減輕與ED密切相關(guān),正如在一項(xiàng)研究持續(xù)時(shí)間為5年至25年的前瞻性研究中所觀察到的那樣,超重和肥胖的個(gè)體患ED的可能性增加與體重正常的人相比。重要的是,吸煙和酒精似乎是ED的危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)關(guān)注酒精攝入和勃起功能的研究表明,適度飲酒對(duì)勃起功能具有最高的保護(hù)作用。
藥理學(xué)方法
磷酸二酯酶5 (PDE5) 抑制劑是治療ED的一線療法。PDE5抑制劑藥物的作用機(jī)制是抑制血管平滑肌細(xì)胞中的PDE5酶,從而阻止cGMP降解為GMP,從而使陰莖血管保持?jǐn)U張,從而持續(xù)勃起。目前,有四種不同類(lèi)型的PDE5抑制劑可用于ED治療:西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非和阿伐那非。
真空和手術(shù)方法
負(fù)壓療法使用負(fù)壓擴(kuò)張?bào)w竇并增加流入陰莖的血液。然而,評(píng)估真空收縮裝置 (VCD) 使用的研究報(bào)告稱,由于硬度不足、陰莖疼痛、射精困難和美觀原因,高達(dá)30%的患者退出。
所有可用于糖尿病ED的治療方法都是通過(guò)改善勃起來(lái)達(dá)到性滿足,但它們都沒(méi)有修復(fù)糖尿病ED患者內(nèi)皮血管的能力。解決ED主要問(wèn)題的新治療策略,例如再生療法,盡管具有改善內(nèi)皮功能的潛力,但尚未得到廣泛探索。再生療法,例如基于干細(xì)胞的療法,已被確定具有解決糖尿病性ED問(wèn)題根源的潛力。在這篇綜述的下一部分中,我們將討論這種治療糖尿病ED的治療方法。
干細(xì)胞作為治療糖尿病勃起功能障礙的未來(lái)療法
干細(xì)胞治療糖尿病勃起功能障礙的研究進(jìn)展
我們已經(jīng)描述了目前在世界范圍內(nèi)采用三種主要的ED治療方法,它們是口服藥物、海綿體內(nèi)注射和真空裝置以及陰莖假體。然而,所有這些可用的選擇都只能改善癥狀,而不能恢復(fù)陰莖組織的損傷。干細(xì)胞療法可以解決這個(gè)問(wèn)題。
在ED前列腺切除術(shù)后的幾個(gè)病例中,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了使用干細(xì)胞治療ED。幾項(xiàng)研究報(bào)告了許多前列腺切除術(shù)后海綿體神經(jīng)損傷的病例,目前正在研究干細(xì)胞在糖尿病ED治療中的應(yīng)用。據(jù)估計(jì),ED約占所有DM病例的67.4%,說(shuō)明ED需要有效治療,以改善許多患有ED的糖尿病患者的生活質(zhì)量。
自2000年代以來(lái),就一直在開(kāi)展ED病例的干細(xì)胞研究。然而,大多數(shù)研究?jī)H限于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在本文回顧的 25項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn)其中21項(xiàng)是在動(dòng)物身上進(jìn)行的(表1) 和四個(gè)關(guān)于人類(lèi)的 (表2)。
干細(xì)胞治療勃起功能障礙的臨床試驗(yàn)
到目前為止,只有四項(xiàng)研究關(guān)注人類(lèi)ED的干細(xì)胞療法。
2016年,Levy等人報(bào)道了PM-SCs(胎盤(pán)基質(zhì)干細(xì)胞)在8名ED患者中的應(yīng)用。治療后6個(gè)月后,Levy等人得出結(jié)論,干細(xì)胞療法可改善勃起功能。
2018年,AlDemour等人的另一項(xiàng)研究告稱,對(duì)ED患者進(jìn)行骨髓干細(xì)胞治療可改善IIEF-5和EHS評(píng)分;他們進(jìn)一步聲稱,ED背景下的干細(xì)胞給藥對(duì)人類(lèi)具有良好的耐受性和安全性。然而,這兩項(xiàng)研究都存在一些不足,例如研究中沒(méi)有安慰劑對(duì)照,沒(méi)有隨機(jī)化或盲法,樣本量太少等。
2010年,Bahk等人對(duì)7名年齡在57-87歲的糖尿病患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究,并將干細(xì)胞治療的效果與接受單獨(dú)PDE5抑制劑等ED治療的3名患者進(jìn)行了比較。使用的干細(xì)胞是臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞,劑量為1.5×107個(gè)細(xì)胞,經(jīng)體內(nèi)給藥。這項(xiàng)研究隨訪了9個(gè)月,在研究結(jié)束時(shí),發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞對(duì)ED產(chǎn)生了積極影響,如IIEF-5、SEP、GAQ和勃起日記的改善所示。
2019年,Protogerou等人報(bào)道了一種不同的方法,即使用自體脂肪干細(xì)胞治療5名DM患者的ED。將該組與其他五個(gè)接受血小板裂解物的人進(jìn)行了比較。給予的干細(xì)胞數(shù)量為2×105個(gè)細(xì)胞,持續(xù)3個(gè)月。在研究結(jié)束時(shí),在治療組和對(duì)照組之間沒(méi)有觀察到IIEF-5的差異。然而,兩組在治療前后均觀察到顯著改善。
干細(xì)胞治療糖尿病勃起功能障礙的可能機(jī)制
干細(xì)胞移植對(duì)糖尿病性ED的治療效果至少有兩種可能的機(jī)制。首先,干細(xì)胞可以分化為特定細(xì)胞,從而使受損組織再生。在糖尿病性ED中,植入的干細(xì)胞可能分化為成肌細(xì)胞前體,隨后在FGF和TGF-β等生長(zhǎng)因子存在的情況下可分化成成肌細(xì)胞。已知成肌細(xì)胞具有分化成血管平滑肌細(xì)胞的能力。新的平滑肌細(xì)胞可以修復(fù)和改善受損的血管組織,從而改善勃起功能。
第二種可能的機(jī)制可能涉及干細(xì)胞分泌有益旁分泌因子的能力。已知干細(xì)胞會(huì)分泌血管生成因子,例如 VEGF、基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和SDF-1。這些因子是血管生成和新血管形成的有效誘導(dǎo)劑。干細(xì)胞還可產(chǎn)生Wnt4、Wnt7b等因子,促進(jìn)成肌細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化。總之,干細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞并產(chǎn)生誘導(dǎo)血管生成和新血管形成的有益旁分泌因子的能力可能是糖尿病ED治療效果的潛在機(jī)制。
結(jié)論
總體而言,根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù),干細(xì)胞療法似乎可以成為未來(lái)治療糖尿病ED的替代方法。干細(xì)胞可以促進(jìn)因炎癥和自由基而受損的陰莖組織的恢復(fù)和再生。